Colangiocarcinoma, ivosidenib ritarda la progressione nei pazienti con mutazioni di IDH1.#ESMO19

Oncologia-Ematologia

Il farmaco sperimentale Ivosidenib migliora significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e mostra un trend favorevole nella sopravvivenza globale (OS) in pazienti con colangiocarcinoma avanzato portatori di mutazioni  dell'enzima isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1). È quanto emerge dallo studio di fase 3 ClarlDHy, presentato a Barcellona in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Il farmaco sperimentale Ivosidenib migliora significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e mostra un trend favorevole nella sopravvivenza globale (OS) in pazienti con colangiocarcinoma avanzato portatori di mutazioni  dell'enzima isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1). È quanto emerge dallo studio di fase 3 ClarlDHy, presentato a Barcellona in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

«La ricerca» sottolinea Ghassan Abou-Alfa, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre di New York «dimostra per la prima volta la fattibilità e il beneficio clinico di una terapia molecolare in un preciso sottogruppo di pazienti colpiti da questo tumore. I risultati indicano che tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti al test per individuare le mutazioni di IDH1: la profilazione dei pazienti in base a tali mutazioni dovrebbe divenire, quindi, un nuovo standard per la cura del colangiocarcinoma. Sono auspicabili, per il futuro, studi sul ruolo di ivosidenib come trattamento di prima linea per i pazienti con mutazioni, in aggiunta al suo uso in combinazione come terapia adiuvante».

Risultati clinicamente rilevanti
«Nonostante la mediana della PFS possa apparire breve e poco significativa dal punto di vista clinico, si tratta di una svolta per i ricercatori che si occupano di colangiocarcinoma, per i pazienti e le loro famiglie» ha ribadito in conferenza stampa la portavoce dell’ESMO Angela Lamarca, del Christie NHS Foundation Trust di Manchester. «Il trattamento con ivosidenib aumenta la possibilità di essere liberi da progressione del 30% a 6 mesi dall’inizio della terapia, e mostra un prolungamento dell’OS a 10.8 mesi rispetto ai 6 mesi del placebo, tenendo conto della natura del disegno cross-over».

I risultati dello studio sono stati accolti molto favorevolmente dalla comunità scientifica. «Si tratta di risultati senza precedenti, che evidenziano un guadagno clinicamente rilevante in termini di sopravvivenza libera da progressione, in pazienti che non rispondevano alla terapia sistemica, per i quali non erano disponibili opzioni terapeutiche e, quindi, caratterizzati da una sopravvivenza molto limitata» ha commentato Chris Verslype, dell’Ospedale Universitario di  Leuven, in Belgio.

«Per la prima volta uno studio di fase 3 sperimenta il ruolo di una terapia “targeted”, indirizzata a una specifica anomalia nel colangiocarcinoma. Per identificare i pazienti idonei è necessario individuare la mutazione; si tratta di medicina di precisione portata in clinica e sicuramente favorirà lo sviluppo futuro di terapie mirate per questo tipo di neoplasia».

Lo studio ClarlDHy
ClarlDHy è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato e in doppio cieco, condotto in pazienti affetti da colangiocarcinoma in fase avanzata portatori di mutazioni di IDH1, presenti in circa il 15% dei pazienti con colangiocarcinoma avanzato
Il trial si basa sul presupposto che la produzione dell'onco-metabolita R(-)-2-idrossiglutarato (2HG), indotta dalla mutazione, promuova la genesi del colangiocarcinoma etesta il ruolo di ivosidenib, primo di una nuova classe di farmaci a bersaglio molecolare diretti verso le mutazioni di IDH1.
Lo studio ha coinvolto 185 pazienti con colangiocarcinoma avanzato e con mutazioni di IDH1, assegnati al trattamento con ivosidenib (500 mg al giorno) o un placebo secondo un rapporto di allocazione 2:1, e stratificati in base al numero di precedenti terapie sistemiche (una o due).
Per poter essere arruolati, i pazienti dovevano trovarsi in buone condizioni generali (PS 0-1). Inoltre, era prevista per ragioni etiche la possibilità di passare dal braccio di controllo a quello trattato con ivosidenib in caso di progressione di malattia documentata.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata a livello centrale, mentre gli endpoint secondari comprendevano sicurezza, tasso di risposta obiettiva (ORR), PFS valutata dagli sperimentatori locali e OS.
 
Aumento significativo della PFS a 6 mesi con ivosidenib
La PFS mediana è risultata pari a 2,7 mesi nei pazienti trattati, contro 1,4 mesi del gruppo di controllo (HR 0,37; IC al 95% 0,25-0,54; P < 0,001).
La PFS a 6 mesi è risultata pari al 32% nel gruppo trattato con ivosidenib; per contro, nessuno dei controllo è risultato libero da progressione a 6 mesi.
I risultati, inoltre, mostrano un trend favorevole per l’OS, se pur non statisticamente significativa (HR 0,69; P (a 1 coda) = 0,06): l’OS mediana per il gruppo in trattamento è risultata di 10,8 mesi, contro i 9,7 mesi del gruppo di controllo.
Tuttavia, considerando che il 57% di pazienti assegnati inizialmente al placebo sono poi passati al gruppo sperimentale, l’OS aggiustata (con il modello RPSFT- rank preserved structural failure time) per i pazienti del gruppo placebo è risultata pari a 6 mesi:  un dato significativamente inferiore a quello dei trattati con ivosidenib (HR 0,46, P = 0,0008).

Una terapia dalla tossicità moderata
Ivosidenib è risultato generalmente ben tollerato; sono stati riportati eventi avversi di grado ≥ 3 nel 46% dei pazienti trattati, contro il 36% del gruppo di controllo.
Le tossicità riportate sono state: nausea (32,1%), diarrea (28,8%), stanchezza (23,7%), tosse (19,2%), dolore addominale (18,6%), ascite (18,6%), inappetenza (17,3%), anemia (16,0%), vomito (16,0%). Non sono stati registrati decessi correlati al trattamento.

Il colangiocarcinoma
Il colangiocarcinoma è un tumore del tratto biliare che rappresenta circa il 3% dei tumori gastrointestinali e il 10-15% di tutti i tumori maligni epatobiliari. Può presentarsi nel tratto intra- o extraepatico. L'eziologia non è nota; tra i fattori di rischio vi sono la colangite sclerosante primitiva e secondaria, l’essere portatori cronici del tifo e  le infezioni parassitarie (Opisthochis viverrini e Clonorchis sinensis).
Questo tumore viene spesso diagnosticato in stadio avanzato o non resecabile: la prognosi è sfavorevole con un tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione del 20-50% e dello 0% per i tumori non resecabili. La resezione chirurgica è l'unico trattamento curativo possibile, con frequenti recidive. I protocolli prevedono la chemioterapia adiuvante e la chemioterapia combinata a base di gemcitabina e cisplatino per le forme non operabili.

Bibliografia
T. Macarulla Mercade, et al. ClarIDHy: A global, phase 3, randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) vs placebo in patients with advanced cholangiocarcinoma (CC) with an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394
https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/ClarIDHy-A-global-phase-3-randomized-double-blind-study-of-ivosidenib-IVO-vs-placebo-in-patients-with-advanced-cholangiocarcinoma-CC-with-an-isocitrate-dehydrogenase-1-IDH1-mutation