La combinazione di cediranib, inibitore sperimentale dei recettori per il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR), e olaparib, dell’inibitore della Poli-ADP ribosio-polimerasi – PARP, ha dato risultati positivi nella terapia delle pazienti con tumore ovarico, senza mostrare particolare effetti di tossicità.

I dati sono preliminari, ma la combinazione dei medicinali ha portato a un tasso di beneficio clinico del 61% nelle pazienti con cancro all’ovaio ricorrente. Comunque, l’efficacia dell’associazione non era così evidente nelle pazienti con tumore alla mammella triplo negativo. I risultati dello studio di fase I sono stati pubblicati sull’ European Journal of Cancer.

Il trial ha arruolato 28 pazienti, 20 con tumore ovarico ricorrente e 8 con cancro alla mammella triplo negativo metastatico. Delle donne con tumore ovarico, 12 presentavano mutazioni nel gene BRCA, 3 non presentavano mutazioni di BRCA e in 5 lo status di BRCA non era conosciuto. Delle pazienti con tumore al seno, 3 presentavano una mutazione in BRCA, 1 non presentava mutazioni e in 4 lo status di BRCA non era conosciuto. Le partecipanti con tumore all’ovaio erano state trattate precedentemente con una terapia a base di platino e taxani e una paziente per entrambi i gruppi aveva ricevuto in precedenza un farmaco antiangiogenetico.

Nello studio, i due farmaci sono stati somministrati per via orale in dosi scalari partendo da 20 mg/die di cediranib e 100 mg BID di olaparib. La dose raccomandata per la fase II era di 30 mg/die di cediranib e di 200 mg BID di olaparib. Effetti di tossicità sono stati osservati con le dosi più elevate dei farmaci (30 mg/die di cediranib e 400 mg BID di olaparib). Questi effetti includevano un caso di neutropenia di grado 4 per un periodo uguale o superiore ai 4 giorni e un caso di trombocitopenia di grado 4. Il 75% delle partecipanti ha mostrato effetti di tossicità di grado 3 quali ipertensione (25%) e fatigue (18%). Inoltre, una paziente ha presentato ostruzione intestinale di grado 3.

Il tasso di risposta generale (ORR) nelle 18 pazienti che hanno risposto ai criteri RECIST di misurazione della patologia era del 44%, con un tasso di beneficio clinico (ORR più stabilizzazione della malattia per un periodo superiore a 24 settimane) era del 61%. Nessuna delle pazienti con tumore alla mammella ha ottenuto una risposta clinica e due hanno ottenuto la stabilizzazione della malattia che in una donne si è mantenuta per un periodo superiore a 24 settimane.

Nelle 11 pazienti con tumore all’ovaio e mutazione di BRCA il tasso di risposta generale era del 54% (1 risposta completa e 4 risposte parziali).
La sopravvivenza senza progressione media nelle donne con tumore ovarico era di 8,7 mesi e di 3,7 mesi per le pazienti con tumore al seno.

Questi dati mostrano che la combinazione di olaparib e cediranib sembra promettente nella terapia delle donne con tumore ovarico, anche se i risultati devono ancora essere confermati da studi di fase avanzata.
Attualmente è in corso uno studio di fase II che ha lo scopo di confrontare l’attività della combinazione dei farmaci, rispetto al solo olaparib nelle pazienti con tumore ovarico sensibili al platino.

Cediranib è un inibitore potente e selettivo che agisce su tutti e tre i recettori per il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR) necessario per la formazione dei nuovi vasi.

Olaparib è  potenzialmente il primo (innovativo) Parp-inibitore orale (inibitore della Poli-ADP ribosio-polimerasi – PARP), in grado di sfruttare i deficit dei meccanismi di riparazione del DNA per eliminare in modo selettivo le cellule cancerogene. Questa modalità d’azione fornisce a olaparib una potenziale azione in una serie di tipi di tumore con deficit dei meccanismi di riparazione del DNA. La PARP è associata a vari tipi di tumore, in particolare al carcinoma mammario e ovarico.

Entrambi i farmaci sono stati sviluppati da AstraZeneca. L’azienda, pochi mesi fa, ha presentato nuovi dati di Fase II per olaparib, dimostrando il suo potenziale come terapia di mantenimento per le pazienti platino-sensibili affette da cancro alle ovaie in fase di recidiva, con mutazioni del gene BRCA. In base a questi dati, AstraZeneca ha in programma,  per questa tipologia di pazienti, l’avanzamento di olaparib alla Fase III dello sviluppo clinico.

Joyce F. Li uet al.,  A Phase 1 trial of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer, Eur J Cancer, doi:10.1016/j.ejca.2013.05.020
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