In uno studio internazionale di fase II, il trattamento con la combinazione di cladribina e citarabina ha portato ad alte percentuali di sopravvivenza in un gruppo di bambini affetti da istiocitosi a cellule di Langerhans ad alto rischio. Tuttavia, la combinazione si è associata anche ad alte percentuali di tossicità. Il lavoro è stato da poco pubblicato su Blood.

L’istiocitosi a cellule di Langerhans è condizione sistemica caratterizzata da proliferazione e accumulo (di solito sotto forma di granulomi) delle cellule di Langerhans in vari tessuti ed è nota per essere una malattia molto rara e molto eterogenea. “Implementare un trial è già di per sé una sfida. La maggior parte dei casi va incontro a una remissione spontanea o può essere trattata con un regime chemioterapico ben definito e sicuro basato su due vecchi farmaci: vinblastina e uno steroide. Ma in un gruppo di pazienti con una prognosi sfavorevole l’impiego di questo trattamento resta in qualche modo limitato”  ha spiegato il primo autore dello studio, Jean Donadieu, oncologo pediatrico dell’Hôpital Trousseau di Parigi, in un’intervista.

"I pazienti con disfunzione ematologica e sono refrattari alla terapia standard sono i target principali. ... La sopravvivenza storica di questo gruppo è di circa il 30%” ha aggiunto Donadieu.

La combinazione di cladribina e citosina-arabinoside ha dato risultati promettenti in uno studio pilota come terapia di salvataggio in 10 pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans. Sulla base di questi dati, Donadieu e i colleghi hanno effettuato lo studio pubblicato ora su Blood, nel quale hanno testato la combinazione in una coorte di 27 pazienti (età media al momento della diagnosi 0,73 anni, range 0,1-3,3).

I soggetti arruolati (20 maschi e 7 femmine) erano affetti da istiocitosi a cellule di Langerhans con il coinvolgimento di almeno un organo a rischio e tutti presentavano un coinvolgimento del fegato e della milza; inoltre, 25 avevano una citopenia ematologica. In tutti i casi la terapia iniziale non aveva funzionato.

Il follow-up è stato di 5,37 anni (range 3,0-9,3 anni).

Il dosaggio variava a seconda dell'età e del peso, ma il ciclo iniziale consisteva di citarabina 500 mg/m2 due volte al giorno per 5 giorni e cladribina 9 mg/m2 ev al giorno per 5 giorni a partire dal giorno 2.

Dieci pazienti sono stati sottoposti a due cicli di terapia, 12 ne hanno fatti tre, tre ne hanno fatti quattro e due ne hanno fatti cinque.

L'endpoint primario del trial era la percentuale di risposta complessiva dopo due cicli di terapia.

I ricercatori hanno definito lo stato della malattia del paziente dopo due cicli di terapia come “non attiva” (in due pazienti), “migliorata” (in 23) o “stabile” (in due), pari a una percentuale di risposta complessiva del 92%.

Il punteggio medio di attività della malattia è diminuito passando da 12 (valore basale) a 3 dopo due cicli di terapia (P < 0,0001).

Nei 21 pazienti per i quali si disponeva di informazioni sufficienti, il tempo mediano di raggiungimento di uno stato di "malattia non attiva" è stato di 128 giorni (range 52-1,971). Quattro pazienti non hanno raggiunto questo stato alla fine del trattamento. Un paziente ha avuto un'infezione virale letale e non lo si è potuto valutare e un altro ha presentato pancitopenia persistente e febbre, considerati correlati alla malattia, ed è deceduto dopo cinque cicli di trattamento.

Sei pazienti hanno manifestato una riattivazione della malattia con un ritardo mediano di 0,9 anni. In due casi, la riattivazione era limitata alla pelle e i pazienti hanno ripreso la terapia convenzionale; negli altri quattro, invece, la riattivazione ha riguardato gli organi a rischio coinvolti e tre di essi sono stati trattati con cladribina e citarabina. Uno di questi pazienti ha raggiunto una risposta completa e un altro il controllo della malattia dopo aver fatto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

La percentuale di sopravvivenza a 5 anni è stata dell'85% (IC al 95% 65,2-94,2) e si sono verificati quattro decessi dopo una mediana di 0,74 anni (range 0,21-1,6) dopo l’inizio della terapia, due dei quali sono stati considerati correlati alla terapia (un’infezione da virus varicella-zoster invasiva e una pancitopenia prolungata 9 mesi dopo l'inizio della terapia).

Tutti i pazienti hanno manifestato pancitopenia di grado 4 e febbre. Altre tossicità di grado 3/4 sono state enteriti e diarrea (18%), setticemia (11%) e aspergillosi polmonare invasiva (11%). Un paziente ha manifestato mialgia e tubulopatia.

Cinque pazienti sono stati ricoverati in terapia intensiva durante i primi due cicli di terapia. La durata media del ricovero iniziale è stata di 65 giorni (range 48-1,098).

Nonostante l'efficacia, ricercatori hanno identificato come limitazioni del trattamento una tossicità sostanziale e il tempo di risposta lento.

"Queste due limitazioni suggeriscono che sono necessari nuovi approcci terapeutici per aiutare questi bambini" scrivono Donadieu e i colleghi nella discussione. "Oltre che permettere una migliore comprensione della fisiopatologia della malattia, l'identificazione di una mutazione di BRAF nell’istiocitosi a cellule di Langerhans e nella malattia di Erdheim Chester offre la possibilità di utilizzare gliinibitori di BRAF come terapie mirate in adulti e anche nei bambini se uno studio clinico dimostrasse la sicurezza a lungo termine di questi agenti anche nei bambini. Tuttavia, nonostante questa prospettiva promettente, la combinazione di cladribina e citarabina attualmente può essere considerata la terapia di salvataggio più efficace per l’istiocitosi a cellule di Langerhans ad alto rischio".

J. Donadieu, et al. Cladribine and cytarabine in refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis (LCH): results of an international phase II study. Blood. 2015;doi:10.1182/blood-2015-03-635151.
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