La combinazione dell’inibitore di BRAF dabrafenib e dell’inibitore di MEK trametinib appare molto promettente per il trattamento del melanoma metastatico con mutazioni BRAF V600. Lo dimostrano i risultati di due studi di fase I e II, appena pubblicati online con un unico articolo sul New England Journal of Medicine e presentati contestualmente al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) in corso a Vienna.


La combinazione dei due inibitori, allo stesso dosaggio utilizzato in monoterapia, si è dimostrata infatti sicura e ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla monoterapia con dabrafenib.


Gli studi fatti in passato con gli inibitori di BRAF avevano suscitato l’entusiasmo dei ricercatori per la capacità dimostrata da questi farmaci di ridurre rapidamente le dimensioni del melanoma nei pazienti idonei. Ma per molti pazienti i benefici si sono dimostrati di breve durata, perché le cellule tumorali sono diventate resistenti.


Per affrontare questo problema, la strategia degli autori è stata quella di provare una combinazione di farmaci. Si sa, infatti, che la resistenza ai BRAF-inibitori è associata alla riattivazione del pathway della MAPK. Da qui la scelta di combinare dabrafenib con un inibitore della MAPK chinasi (MEK), che si trova a valle di BRAF nel pathway di MAPK.


"Questi studi esemplificano un’importante caratteristica di alcuni tumori, messa in luce da recenti ricerche di laboratorio: la presenza di mutazioni specifiche, come ad esempio la mutazione BRAF nel melanoma metastatico, che mostrano però anche un tallone di Achille, in questo caso MEK" ha detto Yossef Yarden dal Weizmann Institute of Science, in Israele, commentando i due lavori. "Una comprensione più approfondita dei tumori e delle loro mutazioni dovrebbe permetterci di scoprire ulteriori punti di debolezza, che si possono colpire con nuovi farmaci e combinazioni di farmaci".


I due studi, in aperto, hanno coinvolto in totale 247 pazienti con melanoma metastatico con mutazioni BRAF V600. Su 85 di essi sono stati valutati la sicurezza e l’attività farmacocinetica di dabrafenib per os (75 o 150 mg BID) e trametinib (1, 1,5 o 2 mg una volta al giorno); gli altri 162 sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con dabrafenib 150 mg più trametinib (1 o 2 mg) oppure alla monoterapia con dabrafenib.


Gli endpoint primari erano l’incidenza del carcinoma cutaneo a cellule squamose, la sopravvivenza senza progressione del melanoma e la risposta, mentre gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale e l’attività farmacocinetica.


Oltre a prolungare la PFS,  la combinazione dei due farmaci ha portato a un miglioramento significativo della percentuale di risposta e della sua durata, nonché a una riduzione dell’incidenza dei carcinomi cutanei.


I carcinomi cutanei, infatti, si sonoosservati, nel 7% dei pazienti trattati con la combinazione contro il 19% di quelli trattati solo con dabrafenib (P = 0,09), mentre la PFS è stata rispettivamente di 9,4 mesi contro 5,8, con un miglioramento del 60% (hazard ratio di progressione o decesso 0,39; IC al 95% 0,25-0,62; P < 0,001).


Tra i pazienti trattati con entrambi i farmaci al dosaggio più alto, il 41% non era in progressione dopo 12 mesi di trattamento rispetto al 9% di quelli trattati solo con il BRAF-inibitore.


Inoltre, la percentuale di risposte parziali o complete è stata del 76% nel primo gruppo contro il 54% nel secondo (P = 0,03).


Questo studio non è l’unico, tra quelli presentati al congresso ESMO, ad aver testato un combinazione di un BRAF-inibitore e un MEK-inibitore. Al meeting viennese, infatti, è stato presentato un trial di fase IB su vemurafenib in combinazione con l'inibitore di MEK GDC-0973, che dimostra la sicurezza di quest’associazione.


Lo studio non era disegnato in modo da valutare l’efficacia della terapia. Presentando il lavoro, René González, dello University of Colorado Cancer Center di Denver, ha detto che “i primi dati su un piccolo numero di pazienti mostrano una riduzione del tumore, ma sarebbe prematuro commentare l'efficacia della combinazione sulla base di questi risultati preliminari”, sottolineando la necessità di fare ulteriori studi.


K.T. Flaherty. Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. New Engl J Med. 2012; doi: 10.1056/NEJMoa1210093
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R. Gonzalez, et al. Phase IB Study of Vemurafenib in Combination with the MEK inhibitor, GDC-0973, in Patients (pts) with Unresectable or Metastatic BRAFV600 Mutated Melanoma (BRIM7). ESMO 2012; LBA28_PR.