Uno studio di fase II per molti versi innovativo, appena presentato allo European Cancer Congress, ad Amsterdam, ha centrato l’endpoint primario – la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi – in un gruppo di pazienti con glioblastoma grazie a una combinazione di radioterapia e un nuovo antitumorale sperimentale chiamato APG101, sviluppato dalla biotech tedesca Apogenix (fondata come spin-out del German Cancer Research Center di Heidelberg). Inoltre, il trial potrebbe avere identificato un nuovo potenziale marker biologico predittivo della risposta del tumore al trattamento.


APG101 è una proteina di fusione simile a un anticorpo che blocca una via di trasduzione del segnale, il pathway del CD95 (noto anche come Apo1 o Fas) un membro della superfamiglia dei recettori del TNF, avente un ruolo cruciale nello sviluppo del cancro e in particolare della regolazione dell’apoptosi. Il legame di questo recettore al suo ligando, un’altra proteina chiamata CD95L, porta all’attivazione del pathway, che a sua volta innesca la morte cellulare.


Si sapeva già che APG101 avrebbe potuto rappresentare un approccio innovativo per il trattamento di glioblastoma, ma la proteina, da sola, potrebbe essere troppo grande per attraversare la barriera emato-encefalica e andare a colpire il tumore. Per questo, i ricercatori hanno pensato di combinarla con la radioterapia, che ha l’effetto di aumentare la permeabilità di tale barriera.


Lo studio presentato all’ECC, chiamato APG101_CD_002, è comunque il primo trial di fase II ad aver valutato l’inibizione del pathway mediato dal CD95 come strategia terapeutica ed è anche il primo studio prospettico ad aver valutato gli effetti di una reirradiazione del glioblastoma.


I risultati, seppur preliminari, suggeriscono che la combinazione dei due trattamenti potrebbe rappresentare un nuovo approccio per la cura di questo tumore, il più aggressivo tra quelli cerebrali. Presentando i dati, il primo autore dello studio, Wolfgang Wick, dell’Università di Heidelberg, ha detto che “bloccare il sistema del CD95 rappresenta un nuovo modo di affrontare glioblastoma, una neoplasia per la quale ci sono poche opzioni terapeutiche disponibili”.


Il trial, multicentrico e randomizzato, ha coinvolto in totale 84 pazienti che avevano già fatto un primo trattamento comprendente anche la radioterapia e nei quali il tumore era recidivato, arruolati tra il dicembre 2009 e il settembre 2011 in 25 centri situati in Germania, Austria e Russia.


I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:2 al trattamento con la sola radioterapia o la radioterapia abbinata ad APG101400 mg somministrato mediante infusione endovenosa una volta alla settimana fino alla progressione della malattia. 


La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è risultata del 21% nel gruppo trattato con la combinazione di radioterapia e APG101 contro 4% nel gruppo trattato con la sola radioterapia. 


Inoltre, la sopravvivenza globale a 2 anni è stata del 22% nel primo gruppo contro 7% nel secondo, differenza che si è tradotta in una riduzione del 40% del rischio di decesso nel gruppo sottoposto al trattamento sperimentale, anche se questo risultato non ha raggiunto la significatività statistica.


Wick ha spiegato che fino al 2008 si pensava che fosse l’attivazione della via del CD95/CD95L a rappresentare una potenziale strategia per il trattamento di glioblastoma. In seguito, tuttavia, ci si è accorti che l’attivazione del pathway, in realtà, rendeva le cellule tumorali resistenti all’apoptosi e aumentava la loro capacità di proliferare e diffondersi ad altri tessuti. “Ciò ha portato quindi a considerare piuttosto l'inibizione di questa via un'ipotesi significativa da testare, soprattutto nei tumori cerebrali" ha detto l’autore.


I ricercatori hanno anche scoperto che i pazienti con tumori esprimenti la proteina CD95L hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli che non la esprimono. Tuttavia, lo studio ha mostrato che i pazienti i cui tumori esprimevano CD95L hanno risposto meglio alla combinazione di APG101 più radioterapia.


Pertanto, ha affermato Wick, "il CD95L potrebbe diventare uno dei primi marker predittivi in neuroncologia e potrebbe aiutare a identificare i pazienti con glioblastoma che possono trarre maggiore beneficio da questa nuova strategia terapeutica”.


Wick e i suoi colleghi stanno continuando la ricerche nel campo, con diversi obiettivi, tra cui capire meglio come agisce APG101 e come funzionano i meccanismi di resistenza acquisita al farmaco. Inoltre, i ricercatori intendono sperimentare nuove combinazioni di APG101 e radioterapia più il chemioterapico temozolomide.


In più, nel gennaio di quest’anno Apogenix ha iniziato la sperimentazione del farmaco anche come trattamento per le sindromi mielodisplastiche.


Il presidente della European CanCer Organisation (ECCO), Cornelis van de Velde, dell’Univesità di Leiden, in Olanda, ha detto che, sebbene preliminari, i risultati dello sono molto interessanti perché il glioblastoma è un tumore in rapida crescita per il quale ci sono poche opzioni di trattamento disponibili e ha aggiunto che il miglioramento della percentuale di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è significativo. “I dati presentati rappresentano un ulteriore passo avanti nell’ardua ricerca di un trattamento efficace contro questa neoplasia aggressiva” ha affermato van de Velde.


W. Wick, et al. A phase II, randomized, open-label, multi-center study of weekly APG101 + reirradiation versus reirradiation in the treatment of patients with recurrent glioblastoma. ECC 2013; abstract 3304
leggi


Alessandra Terzaghi