Combinazione niraparib/pembrolizumab attiva nel ca al seno triplo negativo. #ASCO2018

Oncologia-Ematologia

La metą delle pazienti con tumore al seno metastatico triplo negativo ha ottenuto il controllo della malattia a seguito di un trattamento costituito dalla combinazione di un PARP inibitore e un anti PD-1 in uno studio prospettico preliminare presentato al convegno annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

La metà delle pazienti con tumore al seno metastatico triplo negativo ha ottenuto il controllo della malattia a seguito di un trattamento costituito dalla combinazione di un PARP inibitore e un anti PD-1 in uno studio prospettico preliminare presentato al convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Nello studio, 13 delle 46 pazienti valutabili hanno ottenuto una risposta oggettiva al trattamento con niraparib più pembrolizumab e altre 10 pazienti hanno ottenuto la stabilizzazione della malattia. Un’attività clinica è stata osservata anche nelle donne senza mutazioni germinali di BRCA.

La trombocitopenia associata a niraparib è stata minimizzata con l’utilizzo di una dose iniziale ridotta e l’incidenza di eventi avversi immunomediati non è aumentata con l’aggiunta di una inibitore di PD-1.

“La combinazione dei farmaci è risultata promettente, con un’attività antitumorale duratura nelle pazienti con tumore al seno triplo negativo”, ha spiegato Shaveta Vinayak, dello University Hospitals Case Medical Center di Cleveland, in Ohio. “L’attività clinica è stata osservata nelle donne con BRCA mutato e wild type. Cinque pazienti hanno ottenuto benefici a lungo termine, per un periodo superiore a un anno”.

Diversi studi sugli inibitori di PARP come agenti singoli hanno mostrato un’attività clinica nei tumori al seno triplo negativi associati a mutazioni germinali di BRCA, ma non in altri sottogruppi. La monoterapia con anti PD-1 ha dimostrato un’attività clinica modesta nelle pazienti con tumori triplo negativi positivi a PDL-1, precedentemente trattate.

Studi preclinici hanno suggerito una potenziale interazione sinergica tra gli inibitori di PARP e gli anti PD-1, indipendentemente dalla mutazione di BRCA o dallo status di espressione di PD-1. Una possibile spiegazione di questo meccanismo riguarda l’attivazione della via di segnalazione STING (stimolatore dei geni dell'interferone) per la presenza di DNA anomalo nel citoplasma,  un residuo di DNA non riparato indotto da niraparib. L’attivazione di STING porta a un aumento dell’espressione e al rilascio di interferoni di tipo 1, all’induzione di interferoni gamma e all’infiltrazione intratumorale di cellule T effettrici.

Il razionale per la terapia di combinazione con PARP inibitori e anti PD-1 nei tumori al seno triplo negativi è stato valutato nello studio di fase II TOPACIO che ha coinvolto pazienti con tumore triplo negativo ricorrente o progressivo. Le pazienti eleggibili hanno ricevuto non più di due linee precedenti di terapia citotossica per la malattia avanzata. Le partecipanti allo studio che avevano una storia di utilizzo di anti PD-1, anti PD-L1, anti PD-2 o inibitori di PARP sono state escluse dalle analisi.

Il trattamento era costituito da 200 mg di niraparib somministrato per via orale una volta al giorno più pembrolizumab 200 mg somministrato endovena ogni 21 giorni. L’endpoint principale dello studio era il tasso di risposta oggettiva.

I ricercatori hanno arruolato 55 pazienti di età media pari a 54 anni. Circa l’80% aveva ricevuto una terapia citotossica neoadiuvante o adiuvante, il 38% era stato esposto a terapia a base di platino e il 35% non aveva ricevuto trattamenti precedenti per il tumore al seno triplo negativo.

La combinazione dei farmaci ha portato a tre risposte complete e 10 parziali per un ORR (tasso di risposta oggettiva) pari al 28%. L’aggiunta di 10 pazienti con malattia stabile è risultata in tasso di controllo della malattia pari al 50% (23 di 46 pazienti valutabili). Nove donne hanno continuato il trattamento: 2 hanno ottenuto una risposta completa, 6 una risposta parziale e 1 la stabilizzazione della malattia.

Delle pazienti valutabili per lo status dei biomarcatori, 15 presentavano mutazioni di BRCA, 5 avevano mutazioni della ricombinazione omologa (HRR) (escluse le mutazioni di BRCA), 20 non presentavano mutazioni di BRCA e HRR, 25 erano positive a PD-L1 e 13 erano negative a PD-L1.

Nove delle 15 pazienti con mutazioni di BRCA hanno ottenuto una risposta oggettiva e altre tre donne hanno raggiunto la stabilizzazione della malattia, per un tasso di controllo del tumore pari all’80%. Le 20 pazienti con mutazioni di HRR o BRCA hanno ottenuto un tasso di risposta pari al 55% e un tasso di controllo della malattia pari all’80%. Nove delle 25 pazienti con tumori PD-L1 positivi hanno ottenuto una risposta oggettiva e 13 il controllo della malattia. La durata media della risposta non è stata ancora valutata.

Le pazienti con mutazioni di BRCA avevano una PFS (sopravvivenza libera da progressione) pari a 8,3 mesi. Le 20 pazienti con mutazioni di HRR o tBRCA avevano una PFS pari a 6,4 mesi.

Gli eventi avversi più frequenti erano nausea, fatigue, anemia, trombocitopenia e costipazione. Gli eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 erano anemia, trombocitopenia e fatigue.

Vinayak S, Tolaney SM, Schwartzberg LS, et al. TOPACIO/Keynote-162: niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC), a phase 2 trial. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 1011).