Combinazione nivolumab-ipilimumab efficace nel ca del colon-retto metastatico con alta instabilità dei microsatelliti

L'immunoterapia combinata con nivolumab è efficace nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico con deficit della riparazione dei mismatch (dMMR), che dà luogo a un'alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Lo dimostrano i risultati della coorte completa dello studio di fase II CheckMate-142, presentati al Simposio sui tumori gastrointestinali dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI), a San Francisco, e pubblicati in contemporanea sul Journal of Clinical Oncology.

L'immunoterapia combinata con nivolumab è efficace nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico con deficit della riparazione dei mismatch (dMMR), che dà luogo a un'alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Lo dimostrano i risultati della coorte completa dello studio di fase II CheckMate-142, presentati al Simposio sui tumori gastrointestinali dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI), a San Francisco, e pubblicati in contemporanea sul Journal of Clinical Oncology.

"Circa il 4% dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico ha un deficit nel sistema di riparazione dei mismatch del DNA. Questi pazienti beneficiano meno della chemioterapia convenzionale rispetto agli altri” ha spiegato l’autore principale dello studio Thierry André, direttore dell’Oncologia medica dell’Hôpital Saint-Antoine di Parigi.

Lo studio CheckMate-142 è un trial non randomizzato nel quale sono stati arruolati pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con dMMR/MSI-H già trattati in precedenza. I partecipanti sono stati suddivisi in una coorte di 119 pazienti trattati con la combinazione dell’anti-PD-1 nivolumab e l’antiCTLA-4 ipilimumab e una coorte di 74 pazienti a cui è stato somministrato solo nivolumab in monoterapia.

I risultati aggiornati di quest'ultima coorte, ha detto l’autore, sanciscono che nivolumab in monoterapia può offrire ai pazienti un beneficio clinico duraturo. I nuovi dati dimostrano che le risposte clinicamente significative e durature si sono mantenute con l'uso a lungo termine di nivolumab; inoltre, prolungando il follow-up, le risposte sono anche diventate più profonde. Tra il primo follow-up mediano, a 13 mesi, e il secondo, a 21 mesi, altri cinque pazienti hanno ottenuto una risposta completa.

Tuttavia, ha aggiunto l’oncologo, "è chiaro che c’è un razionale per combinare nivolumab e ipilimumab, perché queste due immunoterapie agiscono in sinergia in modo da stimolare l'attività antitumorale delle cellule T. Pertanto, la loro combinazione potrebbe migliorare ulteriormente gli outcome”.

In effetti, dopo un follow-up mediano di 13,4 mesi, il trattamento con la combinazione di nivolumab e ipilimumab ha portato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) del 55% e la durata mediana della risposta, così come le mediane della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS), non sono state raggiunte.

Inoltre, il confronto con i risultati della coorte trattata con nivolumab in monoterapia, sebbene non randomizzato, suggerisce che l'aggiunta di ipilimumab permette di ottenere risultati migliori.

"Nivolumab più ipilimumab rappresenta un'opzione di trattamento promettente per i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con dMMR/MSI-H già trattati precedentemente" ha sintetizzato André. I risultati "sono davvero molto insoliti nel cancro del colon-retto metastatico e abbiamo un test, l’MSI, per selezionare questa popolazione di pazienti".

Il parere di un’esperta
"Questo è il più grosso studio ad oggi effettuato sulla combinazione di un anti-PD-1 e un anti-CTLA-4 nel cancro del colon-retto con MSI-H" ha osservato Zsofia K. Stadler, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, invitata a discutere il lavoro. Presi nel loro insieme, ha aggiunto l’oncologa, i risultati sono promettenti.

Tuttavia, secondo l’esperta non ci sono prove sufficienti per poter dire che la combinazione è superiore alla monoterapia con l’anti-PD-1, perché lo studio non era disegnato in modo da effettuare questo confronto o per mostrare la superiorità della combinazione. "Per questo servirà un ampio confronto randomizzato, come è stato fatto, per esempio, nel melanoma. Anche così, il costo e il valore diventano fattori importanti nella decisione di chi selezionare per la terapia di combinazione" ha affermato la specialista.

La Stadler ha osservato che l’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento e le interruzioni dovute a tali eventi nei pazienti trattati con la combinazione sono risultate generalmente inferiori a quelle osservate in precedenza in altri tumori. Tuttavia, ha aggiunto, nel passare dalla monoterapia alla terapia di combinazione aumenta un po’ la tossicità.
Inoltre, ha detto, sono necessari ulteriori studi per identificare quei particolari sottogruppi di pazienti che possono trarre beneficio dalle terapie combinate, in modo da prevedere quali pazienti con MSI-H possono andare in progressione se trattati con la monoterapia e se si possono salvare i pazienti sottoposti alla monoterapia che non rispondono e in cui la malattia sta progredendo. "Sono questioni importanti che devono essere affrontate" ha concluso l’esperta.

Altri risultati dello studio
Del 55% di risposte obiettive osservate nella coorte trattata con la combinazione di nivolumab e ipilimumab, il 3,4% sono state risposte complete e il 51,3% risposte parziali. Nella coorte trattata in monoterapia con nivolumab, allo stesso follow-up mediano, l’ORR è risultata del 31% e tutte le risposte sono state parziali. Inoltre, la percentuale di controllo della malattia è risultata dell'80% con la combinazione e 69% con la monoterapia.

Nella coorte trattata con la combinazione, le percentuali di risposta sono state simili a prescindere dall'espressione di PD-L1 e dallo stato mutazionale di BRAF e KRAS. Invece, l’ORR è risultata del 71% nei pazienti con una storia di sindrome di Lynch e 48% in quelli senza tale storia.

La PFS e l’OS a 12 mesi osservate con la combinazione sono risultate rispettivamente del 71% e 85%. "La curva della PFS mostra un plateau" ha sottolineato André. "Questa è il genere di curva che sogniamo di avere in prima linea. È molto raro ottenerla con una terapia medica nella malattia avanzata”. Nella coorte trattata con nivolumab in monoterapia la PFS e l’OS a 12 mesi sono risultate rispettivamente del 50% e 73%.

I pazienti trattati con l’immunoterapia combinata hanno mostrato anche miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale della qualità della vita. "Nella mia esperienza, questa è davvero la prima volta che ho visto un numero molto alto di pazienti poter tornare a lavorare con questa malattia molto avanzata" ha commentato l’oncologo.

André ha poi riferito che non sono stati riportati nuovi segnali legati alla sicurezza o decessi correlati al trattamento. L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 è risultata del 32% con la terapia di associazione e 20% con la monoterapia, mentre quella degli eventi avversi che hanno portato alla sospensione della terapia è risultata rispettivamente del 13% e 7%.

I dati a lungo termine con la monoterapia
In una presentazione a parte, Michael J. Overman, professore associato presso l’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, ha presentato i risultati a lungo termine della coorte trattata con nivolumab in monoterapia nello studio CheckMate-142 stratificati in base al numero di linee di precedenti terapia.

I pazienti di questa coorte sono stati classificati come pretrattati più pesantemente (se avevano fatto almeno tre linee terapie precedenti, comprendenti una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan) e pretrattati meno pesantemente (al massimo due precedenti terapie, di solito senza l'irinotecan)

Nell’intera coorte, ora arrivata a 21 mesi di follow-up mediano, l’ORR più aggiornata è risultata del 34% e il controllo della malattia del 62%, ha riferito Overman, mentre le percentuali corrispondenti dopo i primi 13 mesi di follow-up erano rispettivamente del 32% e 64%.

"Con un ulteriore follow-up si è osservato un approfondimento della risposta" ha osservato l’oncologo; in particolare, la percentuale di risposta completa è passata dal 3% al 9%, “un miglioramento correlato principalmente alla conversione di alcune risposte parziali in risposte complete col tempo".

L’ORR è risultata del 26% nel gruppo più pesantemente pretrattato e del 52% nel gruppo meno pesantemente pretrattato, anche se gli intervalli di confidenza si sono sovrapposti, mentre la percentuale di controllo della malattia è risultata rispettivamente del 55% e 81%.

Sia le curve di PFS sia quelle di OS in questa coorte hanno mostrato un plateau. La PFS a 12 mesi è risultata del 44% così come quella a 18 mesi, mentre l’OS a 12 mesi è risultata del 72% e quella a 18 mesi del 67%.
L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 è risultata del 20%. "Con questo follow-up più lungo non si è osservato nessun nuovo segnale relativo alla sicurezza" ha riferito Overman.

"Prolungando il follow-up, nivolumab ha continuato a fornire un beneficio clinico duraturo a pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con dMMR/MSI-H già trattati in precedenza”.

Inoltre, ha rimarcato l’autore "si è osservato un beneficio clinico duraturo, con un approfondimento della risposta, indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero fatto o meno una chemioterapia precedente con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan”.

"Questi risultati giustificano la valutazione, attualmente in corso, di nivolumab come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma del colon-retto con dMMR" ha concluso Overman.

Beneficio con nivolumab a prescindere dal numero di linee precedenti
“Questa analisi secondaria è interessante, ma si tratta di un'analisi retrospettiva sui sottogruppi, non pianificata in precedenza" ha commentato la Stadler. "Penso che in questo caso il messaggio da portare a casa è che sia i gruppi pretrattati pesantemente sia quelli pretrattati meno pesantemente hanno tratto benefici clinici dalla monoterapia con nivolumab”. Senza dubbio, comunque, i dati di follow-up a più lungo termine continuano a supportare l'uso di nivolumab in monoterapia nel carcinoma del colon-retto con dMMR trattato precedentemente.

I risultati ottenuti nella coorte trattata con nivolumab in monoterapia, ha fatto notare l’esperta, rispecchiano quelli ottenuti con un altro anti-PD-1, pembrolizumab, in questa popolazione di pazienti, ad eccezione del tempo di risposta, risultato più breve con nivolumab. "Questo suggerisce che sia nivolumab sia pembrolizumab siano monoterapie ragionevoli per i pazienti con un carcinoma del colon-retto metastatico con MSI-H" ha affermato l’oncologa.

 "La valutazione delle immunoterapie anti-PD-1 in prima linea è certamente giustificata" ha concluso la professoressa, ricordando che è in corso e ha quasi concluso l’arruolamento lo studio randomizzato di fase III KEYNOTE-177, in cui si sta confrontando pembrolizumab con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma del colon-retto con dMMR.

T. André T et al. Nivolumab + ipilimumab combination in patients with DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC): First report of the full cohort from CheckMate-142. ASCO-GI 2018; abstract 553.
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M.J. Overman, et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC): Long-term survival according to prior line of treatment from CheckMate-142. ASCO-GI 2018; abstract 554.
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M.J. Overman, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2018 Jan 20:JCO2017769901. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.
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