Pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) metastatici pesantemente pretrattati sono stati in grado di tollerare il trattamento combinato con il pan-inibitore orale delle deacetilasi panobinostat e imatinib in un piccolo studio di fase I  proof -of -concept pubblicato di recente sul British Journal of Cancer.

“Il trial dimostra che una combinazione di un inibitore delle istone deacetilasi (HDACi) e imatinib può arrestare la crescita dei GIST, così come hanno suggerito gli studi preclinici” ha affermato in un’intervista il primo autore dello studio Sebastian Bauer, dell’Università di Duisburg -Essen, in Germania.

Nonostante l’efficacia di imatinib nel migliorare in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti con GIST, la maggior parte di essi finisce per andare in progressione; pertanto, trovare nuovi trattamenti per ritardare ulteriormente la crescita tumorale in questi pazienti è una priorità assoluta. In precedenza, i ricercatori avevano valutato a livello pre-clinico l' attività delle diverse classi di HDACi nei pazienti con GIST.

"Il pan-inibitpore panobinostat (LBH589) ha inibito potentemente la crescita delle linee cellulari di GIST in vitro (IC50 tra 80 e 100 nM)" scrivono i ricercatori . "È interessante notare che panobinostat ha mostrato di essere attivo solo nei modelli GIST KIT-positivi, indice di una specificità di bersaglio".

Alla luce di questi risultati incoraggianti , Bauer e colleghi hanno condotto uno studio di fase I su 12 pazienti pesantemente pretrattati al di sopra dei 18 anni con un GIST metastatico. I pazienti sono stati sottoposti a un run- in di 7 giorni con imatinib 400 mg/die e poi sono state aggiunte dosi crescenti di panobinostat con un disegno "3 più 3”.

La dose massima tollerata è stata identificata in panobinostat 20 mg e imatinib 400 mg. Gli eventi avversi riportati più comunemente sono stati trombocitopenia, anemia, stanchezza, aumento della creatinina, nausea, vomito e diarrea.

Nella valutazione effettuata dopo il trattamento con panobinostat per 3 settimane, un paziente su 11 ha avuto una risposta parziale metabolica, sette hanno mostrato una malattia metabolicamente stabile e tre erano in progressione.

"Da notare che abbiamo utilizzato i risultati di farmacocinetica ottenuti in questo studio per studiare la farmacodinamica in vitro" ha detto Bauer . " In questi esperimenti abbiamo dimostrato che questa combinazione può inibire anche le mutazioni secondarie KIT D816 più resistenti".

L’autore, tuttavia, ha detto che sebbene i rallentamenti della progressione visti in questo studio siano stati incoraggianti, la maggior parte erano di breve durata.

"Tuttavia, i partecipanti erano stati pesantemente pretrattati e avevano una malattia per lo più molto avanzata" ha sottolineato Bauer . "Abbiamo dimostrato che nel GIST panobinostat ha un meccanismo d’azione specifico per la malattia, in quanto inibisce KIT. Ottimizzare la schedula di somministrazione specifica per il GIST e valutare altre possibili combinazioni saranno i nostri prossimi passi" ha concluso l’autore

S Bauer, et al. Phase I study of panobinostat and imatinib in patients with treatment-refractory metastatic gastrointestinal stromal tumors. British Journal of Cancer 2014; doi:10.1038/bjc.2013.826.
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