Combinazione vaccino/inibitore di PD-1 promettente nel ca alla prostata resistente alla castrazione metastatico

Fino ad oggi, gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno mostrato una scarsa attività clinica come agenti singoli contro il cancro alla prostata metastatico, resistente alla castrazione, ma una combinazione di un vaccino DNA e un inibitore del checkpoint immunitari o PD-1 si è dimostrata promettente per migliorare la risposte immunitarie antitumorali in un studio preliminare presentato di recente al congresso della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) a National Harbor, nel Maryland.

Fino ad oggi, gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno mostrato una scarsa attività clinica come agenti singoli contro il cancro alla prostata metastatico, resistente alla castrazione, ma una combinazione di un vaccino DNA e un inibitore del checkpoint immunitari o PD-1 si è dimostrata promettente per migliorare la risposte immunitarie antitumorali in un studio preliminare presentato di recente al congresso della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) a National Harbor, nel Maryland.

"Se si vaccinano gli animali, l’espressione di PD-1 temporaneamente aumenta e se la si blocca in quel momento si ottiene una risposta antitumorale migliore; questo si è visto in modelli in cui la sola terapia anti-PD-1 non faceva nulla. Così abbiamo pensato che questo potesse essere un buon approccio per il cancro alla prostata" ha spiegato in un'intervista Douglas G. McNeel, della University of Wisconsin di Madison, illustrando il razionale dello studio.

McNeel e il suo gruppo stanno sperimentando il potenziale terapeutico della combinazione dell'inibitore di PD-1 pembrolizumab con un vaccino a DNA sperimentale mirato contro la fosfatasi acida prostatica (PAP), lo stesso antigene bersaglio di sipuleucel-T, in pazienti con un cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatico. Il vaccino aumenta l’espressione di PD-1.

I ricercatori avevano dimostrato in precedenza che i pazienti immunizzati con un vaccino a DNA codificante la PAP (pTVG-HP, attualmente in fase II) sviluppavano cellule T PAP-specifiche e regolate da PD-1, e mostravano un aumento dell’espressione di PD-L1, il ligando di PD-1, nelle cellule tumorali circolanti. Il gruppo ha anche dimostrato in studi preclinici su modelli murini che un aumento dell’espressione di PD-1 sulle cellule T CD8-positive indotte dal vaccino ha portato a risposte immunitarie antitumorali inferiori, e che bloccare PD-1 al momento dell’attivazione delle cellule T con il vaccino ha migliorato le risposte antitumorali.

"Lo studio pilota in corso è stato progettato per valutare se il blocco di PD-1 dopo l'immunizzazione o in concomitanza con l'immunizzazione  si traduce in risposte antitumorali nei pazienti con un tumore alla prostata resistente alla castrazione avanzato, metastatico” scrivono McNeel e colleghi.

Al congresso della SITC sono state riferite le impressioni preliminari riguardo all’efficacia e alla sicurezza della combinazione in 12 uomini con un cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatico. I pazienti avevano tutti segni di progressione della malattia, non facevano la chemioterapia da almeno 6 mesi e potevano essere stati trattati in precedenza con enzalutamide o abiraterone, ma sono stati esclusi se erano stati trattati con il vaccino sipuleucel-T.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con sei dosi di pTVG-HP nell’arco di 10 settimane con quattro dosi di pembrolizumab in concomitanza o quattro dosi di pembrolizumab somministrate ogni 3 settimane iniziando 2 settimane dopo l'ultima dose di vaccino.

Il trattamento con la combinazione, riferiscono gli autori, si associa a variazioni dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) associati a cambiamenti radiografici oggettivi e "suscita un’immunità basata su Th1 e PAP-specifica robusta e persistente".

McNeel e il suo gruppo hanno anche trovato prove che suggeriscono come la somministrazione concomitante del vaccino e dell’inibitore di PD-1 possa essere più efficace della somministrazione sequenziale, sulla base di differenze dei valori sierici del PSA e della PAP.

Gli eventi avversi sono stati generalmente lievi e simili a quelli osservati in altri studi su pembrolizumab e il vaccino a DNA, con solo tre eventi di grado 3 e nessuno di grado 4.

I ricercatori sperano ora di prolungare il progetto pilota oltre le 12 settimane previste originariamente e hanno in programma di studiare possibili biomarcatori di risposta al vaccino sulla base della proliferazione delle cellule T nei tumori e nei linfonodi regionali vista con l’imaging.