Con vorinostat meno casi di GVHD dopo il trapianto allogenico da donatore non famigliare

Vorinostat in combinazione con tacrolimus e metotressato rappresenta una combinazione potenzialmente efficace per ridurre l'inidenza della graft-versus-host disease (GVHD) nei pazienti sottoposti al condizionamento mieloablativo per un trapianto di cellule staminali da donatore non famigliare. Questo il risultato di uno studio di fase II a singolo braccio presentato di recente al BMT Tandem Meetings, a Orlando, in Florida.

Vorinostat in combinazione con tacrolimus e metotressato rappresenta una combinazione potenzialmente efficace per ridurre l’inidenza della graft-versus-host disease (GVHD) nei pazienti sottoposti al condizionamento mieloablativo per un trapianto di cellule staminali da donatore non famigliare. Questo il risultato di uno studio di fase II a singolo braccio presentato di recente al BMT Tandem Meetings, a Orlando, in Florida.

In questo studio, l'incidenza cumulativa della GVHD acuta di grado 2-4 al giorno 100 nei pazienti trattati con la combinazione contenente vorinostat è risultata del 22%. È stato, quindi, centrato ‘l’endpoint primario del trial, che prevedeva come target un’incidenza inferiore al 28%.

Il dato storico di incidenza della GVHD acuta nonostante la profilassi immunosoppressiva standard nei pazienti sottoposi al trapianto allogenico è del 50%, ha ricordato Israel Henig, dello University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, presentato i dati al congresso. Inoltre, ha riferito Henig, nello studio del suo gruppo il tasso di recidiva a 1 anno dal trapianto è risultato basso: il 19%.

"La riduzione della GVHD acutanel nostro studio è stata molto superiore" ha detto Henig. "Siamo entusiasti. Stiamo anche esaminando i dati relativi alla recidiva perché vorinostat è attualmente allo studio come farmaco anti-cancro in molti studi clinici. Nel nostro breve follow-up il tasso di ricaduta è apparso incoraggiante. La popolazione di pazienti con leucemia acuta non è una popolazione facile. La maggior parte dei nostri pazienti aveva una leucemia mieloide acuta o una sindrome mielodisplastica, e questi sono i pazienti per i quali ci si aspettano tassi più elevati di recidiva” ha proseguito il ricercatore, aggiungendo, tuttavia, che serve un follow up più lungo per confermare i risultati.

La GVHD acuta rimane ad oggi un ostacolo significativo a una più vasta applicazione del trapianto allogenico nei pazienti con neoplasie ematologiche. Vorinostat è un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC), una famiglia di enzimi che hanno dimostrato di essere coinvolti nella regolazione della GVHD in modelli sperimentali di trapianto allogenico. In questi modelli, il farmaco ha mostrato di sopprimere le citochine pro-infiammatorie e regolare le cellule presentanti l'antigene attraverso l'induzione dell’indolamina 2,3-diossigenasi, oltre che di migliorare le funzioni regolatorie delle cellule T preservando le risposte del trapianto contro la leucemia.

In un precedente studio del gruppo di Henig, il primo sull’uomo, vorinostat si è dimostrato sicuro e si è associato a una bassa incidenza di GVHD acuta dopo un condizionamento di intensità ridotta per il trapianto autologo da donatore famigliare.

Nello studio ora presentato a Orlando, 37 pazienti di età non inferiore ai 18 anni affetti da una neoplasia ematologica e per il quale il trapianto mieloablativo era appropriato sono stati associati con donatori non imparentati 8/8 HLA-A, -B, -C. La profilassi della GVHD consisteva in tacrolimus 0,03 mg/kg/die iniziato 3 giorni prima del trapianto e continuato fino a 180 giorni dopo più metotressato 5 mg/m2 endovena nei giorni 1, 3, 6 e 11 dopo il trapianto. I partecipanti hanno iniziato ad assumere vorinostat 100 mg due volte al giorno 10 giorni prima del trapianto e lo hanno proseguito fino a 100 giorni dopo.

L’età media dei pazienti era di 56 anni; 27 avevano una leucemia mieloide acuta, 8 una sindrome mielodisplastica, uno la leucemia mieloide cronica e uno aveva una leucemia acuta indifferenziata. Ventuno dei 37 pazienti (56,8%) hanno avuto basso status di malattia al basale.Tutti i pazienti sono stati sottoposti al trapianto.

Vorinostat è risultato sicuro e tollerabile e non ci sono stati decessi né alcuna tossicità in eccesso imputabili al farmaco. Dopo un follow-up mediano di un anno, 10 pazienti erano morti, di cui quattro a causa di una recidiva e tre per un’infezione acuta legata alla GVHD.

L'incidenza cumulativa della GVHD acuta di grado 2-4 è stata del 22% a 100 giorni e 22% al giorno 180, mentre quella della GVHD acuta di grado 3-4 è risultata rispettivamente dell’8% e 11%.
Invece, l'incidenza cumulativa di GVHD cronica a un anno è risultata del 29%, mentre quella di recidiva e quella di mortalità senza recidiva a un anno dal trapianto sono risultate rispettivamente del 19% e 18%.

Inoltre, la sopravvivenza globale a un anno stimata è risultata del 76%.

Il giorno 30, i ricercatori hanno prelevato campioni di sangue dai partecipanti per svolgere studi comparativi di farmacodinamica e analisi sui biomarker. I livelli di istone acetilato (H3) nelle cellule mononucleate del sangue periferico al giorno 30 sono risultati significativamente più alti dei pazienti trattati con vorinostat rispetto ai pazienti trattati in modo simile, ma non trattati con vorinostat (P = 0,026); inoltre, i livelli plasmatici delle citochine infiammatorie IL-6 e IL-10 sono risultati significativamente più bassi (P = 0,02,759 mila e P = 0,03,111 mila, rispettivamente) nei pazienti trattati con vorinostat rispetto ai campioni storici. "Questa rappresenta la conferma biologica che il farmaco sta funzionando" ha detto Henig.

L’inibizione delle HDAC come strategia per la prevenzione della GVHD dovrebbe essere ulteriormente valutata in uno studio multicentrico studio randomizzato di fase III.
I. Henig, et al. et al. A phase 2 trial of vorinostat plus tacrolimus and methotrexate in patients receiving unrelated donor HCT following myeloablative conditioning. BMT 2017; abstract LBA5.