Confermato il rischio a lungo termine di sviluppare un tumore secondario in bambini guariti da linfoma di Hodgkin

Secondo i dati dello studio Late Effects Study Group (LESG), pubblicato su Cancer, che ha seguito pazienti pediatrici trattati per linfoma di Hodgkin per un follow-up molto lungo (oltre 25 anni), il rischio relativo di sviluppare una neoplasia maligna solida (sSMN) secondaria rimane elevato.

Secondo i dati dello studio Late Effects Study Group (LESG), pubblicato su Cancer, che ha seguito pazienti pediatrici trattati per linfoma di Hodgkin per un follow-up molto lungo (oltre 25 anni), il rischio relativo di sviluppare una neoplasia maligna solida (sSMN) secondaria rimane elevato.

“E’ importante che i medici siano consapevoli sia del rischio che dei soggetti interessati, poichè la possibilità di sviluppare un nuovo tumore non scompare con la crescita o perchè la prima malattia è stata guarita,” ha dichiarato il Dr Smita Bhatia, responsabile della ricerca e Professore e Vice presidente del Dipartimento di Pediatria presso il Birmingham Comprehensive Cancer Center, Università dell’Alabama. “Questi pazienti devono essere sottoposti a screening e trattati di conseguenza.”

Nel 1979 è stata identificata una coorte di bambini dello studio internazionale LESG affetti da linfoma di Hodgkin tra il 1955 e il 1979, che all’epoca avevano un’età compresa tra 0 e 16 anni. Nel 1994, la coorte è stata allargata fino a includere 1380 pazienti seguiti da 15 centri, è stato pubblicato il primo aggiornamento e il follow-up è stato prolungato a 11 anni. Nel 2001, è stata eseguita una seconda valutazione, allungando il follow-up mediano a 17 anni. Al terzo aggiornamento dello studio hanno partecipato 11 centri coinvolti nello studio LSEG, che hanno fornito ai ricercatori informazioni sulle condizioni cliniche dei pazienti, cioè dati relativi alla recidiva della malattia, condizioni di vita e sviluppo di nuovi tumori solidi, a partire dal 2001.

I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi in base al tipo di trattamento ricevuto per il linfoma primitivo o alla terapia di salvataggio per la recidiva della malattia: solo radioterapia (RT), solo chemioterapia o la loro combinazione. Il rischio relativo di sviluppare un sSMN è stato stimato con il test proportional subdistribution hazards regression, basato sul rischio di decesso nel tempo. Le variabili considerate significative per lo sviluppo di un sSMN erano l’età al momento della diagnosi di linfoma di Hodgkin (0-9 anni versus 10-16 anni), il sesso del paziente, il trattamento con doxorubicina, il numero di agente alchilanti somministrati (≥ 2 o < 2), la radioterapia eseguita sul torace, sull’addome, sull’area pelvica o sul collo.

Sono stati analizzati i dati di 1136 pazienti a cui era stato diagnosticato un linfoma di Hodgkin tra il 1955 e il 1986. L’età mediana al tempo della diagnosi era di 11 anni (range, 0 - 16 anni) con un follow-up di circa 23 anni dalla prima diagnosi. Analisi di sensibilità sono state eseguite sui 595 pazienti nei quali non si erano verificati eventi come sSMN o il decesso.

162 pazienti avevano sviluppato globalmente 196 sSMN (tra cui carcinoma della mammella, carcinoma della tiroide, carcinoma del colonretto, carcinoma del polmone, basalioma o altri tipi di tumore non specificati), con una incidenza globale del 26,4% di comparsa di qualsiasi sSMN a distanza di 40 anni dalla diagnosi primitiva (IC95% 22,4%-30,5%). Questo significa che il rischio di sviluppare un sSMN rispetto alla popolazione generale è aumentato di 14 volte (standardized incidence ratio 14,0; IC95% 12,0-16,3). Anche se il basalioma è stato considerato un sSMN, è stato escluso dalle analisi successive perchè non era inserito nella banca dati Surveillance, Epidemiology, End Results Program.

Dall’età di 50 anni, l’incidenza cumulativa di tumore della mammella, del polmone, del colonretto e della tiroide era rispettivamente 45,3%, 4,2%, 9,5% e 17,3% tra i pazienti a più alto rischio. In tutte le coorti, l’analisi multivariata ha mostrato un maggior rischio di sviluppare un sSMN nel sesso femminile e nei pazienti che erano stati sottoposti a radioterapia. Secondo i ricercatori, “Questi risultati evidenziano la necessità di monitorare costantemente i pazienti con linfoma di Hodgkin indipendentemente dall’età in cui sono stati trattati”.

Carcinoma della mammella
42 dei 54 pazienti che hanno manifestato un tumore al seno erano di sesso femminile. L’età mediana al momento della diagnosi primaria e delle diagnosi successive erano rispettivamente 13 anni (range 6-15 anni) e 37 anni (range 24-48 anni), evidenziando un intervallo mediano tra le diagnosi di 25 anni (range 10-40 anni). 9 delle 42 pazienti di sesso femminile avevano sviluppato un tumore al seno controlaterale dopo un intervallo di tempo mediano di 5,9 anni (range 1,6-10,5 anni). Complessivamente, queste pazienti avevano un rischio 25,8 volte maggiore di sviluppare un tumore al seno rispetto alla popolazione generale (p < 0.001). I pazienti nei quali era stato diagnosticato un linfoma in un’età compresa tra 10 e 16 anni avevano una probabilità di circa 5 volte maggiore di sviluppare un secondo tumore al seno a distanza di tempo rispetto a pazienti di età inferiore a 10 anni (p = 0.004). Tuttavia, l’esposizione ad alte dosi di agenti alchilanti diminuiva il rischio di sviluppare questo tipo di tumore.

Carcinoma polmonare
Dopo un follow up mediano di 28 anni dalla diagnosi primaria (range 12-34 anni), sono stati osservati 11 casi di successivo tumore al polmone; 10 pazienti erano di sesso maschile, e tutti avevano ricevuto una radioterapia del torace. Al momento della diagnosi di tumore al polmone, l’età mediana era di 41 anni (range 22-46 anni). L’incidenza cumulativa del tumore al polmone era del 2,3% a 50 anni, ma i pazienti di sesso maschile avevano un rischio di 26,7 volte maggiore di sviluppare questo tipo di tumore rispetto alla popolazione generale. Inoltre, i pazienti sottoposti a radioterapia prima dei 10 anni di età avevano un rischio maggiore di manifestare un tumore al polmone. Al contrario, le pazienti di sesso femminile avevano un rischio di tumore al polmone 3,3 volte superiore rispetto alla popolazione generale.

Carcinoma del colonretto
In 15 pazienti è stato diagnosticato un carcinoma del colonretto dopo un intervallo di tempo mediano di 25 anni (range 15-45 anni) dalla diagnosi iniziale di linfoma di Hodgkin. Nonostante l’incidenza cumulativa fosse relativamente bassa (2,7% a 50 anni), il gruppo avevano un rischio di 16,2 volte maggiore di manifestare la malattia rispetto alla popolazione generale. Contrariamente al sottogruppo di donne che avevano sviluppato un tumore al seno, l’analisi multivariata ha mostrato che l’esposizione ad alte dosi di agenti alchilanti era un fattore di rischio per il successivo sviluppo di un carcinoma del colonretto. Inoltre, è stato osservato che la radioterapia dell’area pelvica e addominale rappresentava un altro fattore di rischio indipendente.

Carcinoma della tiroide
L’ultimo tipo di tumore incluso in questa analisi era il carcinoma della tiroide, che è stato individuato in 30 pazienti dopo un follow-up mediano di 27 anni dalla diagnosi di linfoma di Hodgkin (range 7-45 anni). L’età mediana al momento della diagnosi del successivo tumore tiroideo era di 34,5 anni (range 13-53 anni). Rispetto alla popolazione generale, questi pazienti mostravano un rischio di 27,7 volte superiore di sviluppare un tumore della tiroide. In questa coorte di pazienti, le pazienti di sesso femminile che erano state trattare in età inferiore a 10 anni avevano mostravano un rischio più elevato di sviluppare un successivo carcinoma della tiroide. La radioterapia nella regione del collo eseguita su bambini di età inferiore ai 10 anni ha incrementato questo rischio.

Il rischio di sviluppare un tumore secondario nei bambini guariti da linfoma di Hodgkin è noto da tempo, ma i risultati di questo studio hanno confermato che il rischio di future neoplasie si mantiene anche dopo 25 anni dalla diagnosi di linfoma di Hodgkin: questo sottolinea la necessità di un adeguato screening dei pazienti a più alto rischio. Gli Autori hanno concluso che “I risultati di questo studio evidenziano alcuni parametri per lo screening in questi sottogruppi di pazienti ad alto rischio, sia per quanto riguarda la diagnosi di linfoma di Hodgkin che l’età dei pazienti guariti dal linfoma.”


Holmqvist A, Chen Y, The J, et al. Risk of solid subsequent malignant neoplasms after childhood Hodgkin lymphoma–identification of high-risk populations to guide surveillance: a report from the late effects study group. [published online ahead of print December 17, 2018]. Cancer. doi: 10.1002/cncr.31807