All’ASCO 2015 AstraZeneca e MedImmune, la divisione sulla ricerca e lo sviluppo in ambito biologico a livello globale, hanno presentato risultati incoraggianti sul nuovo portafoglio dell’immuno-oncologia incentrato sulle terapie combinate.  

Nel complesso, i dati hanno indicato un’attività clinica con profili di sicurezza gestibili per l’anticorpo monoclonale MEDI4736 diretto contro il ligando 1 di morte cellulare programmata (PD-L1) sia in monoterapia, sia in combinazione con altre terapie immuno-oncologiche e a base di piccole molecole nei diversi tipi di tumore e biologia dei tumori. 

La combinazione di MEDI4736 e tremelimumab ha mostrato un’attività clinica e una tollerabilità nei pazienti con carcinoma al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato indipendentemente dalla presenza o meno del biomarker PD-L1 nel tumore.

Nel trattamento del carcinoma al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, i risultati dello studio di combinazione di MEDI4736 e tremelimumab, un anticorpo monoclonale contro la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA4), hanno dimostrato un'attività clinica nei pazienti sottoposti a pretrattamento con un profilo di sicurezza gestibile, stabilendo dosaggi appropriati per passare agli studi di combinazione di fase III. 

MEDI4736 e tremelimumab hanno come obiettivo due diverse vie di fuga per il tumore: attivare il sistema immunitario bloccando le tattiche di immunoevasione del carcinoma e sostenere le cellule T nella risposta citotossica specifica contro il tumore. 

I dati dello studio dose escalation di fase Ib dei pazienti con carcinoma al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato hanno dimostrato che la combinazione del blocco di PD-L1 e di CTLA-4 hanno contribuito ad aumentare i tassi di risposta sia nei pazienti postivi, sia nei pazienti negativi al biomarker PD-L1. 63 pazienti con 16 o più settimane di follow-up sono stati valutati per l'attività clinica, 102 pazienti sono stati valutati per la sicurezza. In particolare, i dati hanno dimostrato un'attività clinica e una tollerabilità specifica nei pazienti PD-L1 negativi, che costituiscono circa il 70% dei pazienti con carcinoma al polmone non a piccole cellule e che hanno meno probabilità di rispondere alla monoterapia con anti PD-L1. Nel sottogruppo dei pazienti PD-L1 negativi, il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 27% (9/33) e il tasso di controllo della malattia (DCR) - definito come risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) per il follow up di oltre 16 settimane - è stato del 48% (16/33). Nel complesso, quasi la metà dei pazienti dello studio ha raggiunto una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia, con ORR del 27% (17/63) e DCR del 41% (26/63). (Antonia et al, abstract n. 3014). 

Gli eventi avversi complessivi (AES) sono stati gestibili e generalmente reversibili utilizzando le linee guida per il trattamento standard. Gli eventi avversi più frequentemente riportati correlati al trattamento di grado 3/4 in tutte le coorti di dosaggio sono stati colite, diarrea, aumento della lipasi e un aumento degli indici di funzionalità epatica. 20/102 pazienti hanno proseguito in modo discontinuo lo studio a causa di eventi avversi correlati al farmaco.

I dati di combinazione presentati all'ASCO si basano sui risultati preliminari di 18 pazienti presentati al Congresso della European Society of Medical Oncology nel settembre 2014. 

Sono stati individuati una serie di dosaggi che hanno fornito un beneficio clinico di tollerabilità accettabile, con uno schema posologico specifico di MEDI4736 da 20 mg ogni quattro settimane (12 dosi totali) e tremelimumab 1mg/kg ogni quattro settimane (quattro dosi totali) selezionati per il futuro studio combinato di fase II nei pazienti con carcinoma al polmone non a piccole cellule. Questa decisione è stata supportata dai dati dello studio, che ha valutato gli indicatori chiave dei migliori outcome per i pazienti (efficacia clinica, tollerabilità e attività biologica) per assicurare che ogni molecola contribuisca in modo ottimale nella combinazione. I dati hanno evidenziato che il dosaggio selezionato di tremelimumab è ben tollerato e migliora l'attività clinica con la stessa efficacia degli altri dosaggi studiati.


All’ASCO è stato presentato anche il progetto dello studio per il trial ARCTIC di fase III in corso volto a valutare l’efficacia e la sicurezza della combinazione di MEDI4736 e tremelimumab in pazienti con NSCLC con tumori PD-L1 negativi, come pure MEDI4736 rispetto a standard di cura in pazienti con NSCLC con tumori PD-L1 positivi. (Planchard et al, abstract n. TPS8104) Di recente è stato iniziato uno studio di Fase II di MEDI4736 e tremelimumab sia in combinazione sia in monoterapie in pazienti con recidiva di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN). 

I dati rafforzano il potenziale di MEDI4736 come elemento chiave per i trattamenti combinati con altri trattamenti di immunoterapie e delle piccole molecole in diversi tipi di tumori.