La terapia ormonale sostitutiva (Tos) combinata estroprogestinica pare aumentare la mortalità per cancro al seno e l'incidenza globale di questo tumore. Il dato non è nuovo, ma una conferma autorevole arriva dall'ultimo aggiornamento dello studio Women's Health Initiative (WHI), che per primo aveva lanciato l'allarme e può ora contare su un follow-up di oltre 11 anni.

L'ultima analisi, pubblicata il 20 ottobre su JAMA, ha riguardato quasi 13mila delle partecipanti originali allo studio (16.608) e ha messo in luce una mortalità legata al tumore quasi doppia nelle utilizzatrici della Tos rispetto alle donne che avevano assunto il placebo (HR 1;96, IC al 95% 1,00-4,04; P = 0,049).
In termini assoluti, ci sono stati 25 decessi dovuti al cancro al seno nel primo gruppo contro 12 nel gruppo placebo, pari a tassi di mortalità rispettivamente dello 0,03% e dello 0,01% annuo. Risultati simili si sono ottenuti anche riguardo alla mortalità per tutte le cause dopo una diagnosi di cancro al seno.

Gli autori del lavoro, però, invitano a una certa cautela nell'interpretazione dei dati di mortalità a causa dell'ampio intervallo di confidenza e del limite inferiore di tale intervallo pari a 1,00, oltre che di alcuni limiti intrinseci dello studio, tra cui la difficoltà di attribuire la causa del decesso nelle pazienti con tumore alla mammella.
Cautela non del tutto condivisa da Peter Bach, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, autore dell'editoriale che accompagna lo studio. Il commentatore suggerisce che la perdita di circa il 17% delle partecipanti durante il follow-up a lungo termine possa aver fatto la sua parte nello spingere gli autori a un atteggiamento così circospetto. Tuttavia, scrive Bach, non ci sono evidenze che tale perdita possa aver influito sui risultati. Al contrario, sostiene l'editorialista "è probabile che in questo studio l'aumento delle morti per tumore al seno dovute alla Tos sia stato sottostimato e con un follow-up ancora maggiore l'effetto dannoso risulterà ancora maggiore".

Su questa stessa linea anche Mary Beth Terry, epidemiologa della Columbia University Mailman School of Public Health di New York, d'accordo con il collega nel ritenere probabilmente reale l'aumento di mortalità osservato nel nuovo WHI.

Nello studio WHI originale, 16.608 donne in postmenopausa di età compresa tra i 50 e i 79 anni, reclutate in 40 centri statunitensi, erano state randomizzate al trattamento con una combinazione di estrogeno (estrogeni coniugati equini, 0,625 mg/die) e progestinico (medrossiprogesterone acetato, 2,5 mg/die) o un placebo. Lo studio era stato interrotto nel 2002, dopo una media di 5,6 anni di terapia, a causa di un aumento dei casi di tumore al seno nelle donne che assumevano la Tos. Un follow-up ulteriore di 7,9 anni ha mostrato che rischio diminuiva dopo la sospensione della Tos.

Dopo lo stop al trial, nel 2005, gli autori hanno chiesto alle donne della coorte iniziale di partecipare a un follow-up a lungo termine per valutare l'andamento dell'incidenza del tumore e l'83% di esse 12.788 ha acconsentito.
Dopo una media di 11 anni di follow-up l'incidenza del carcinoma mammario nel gruppo trattato con la Tos è risultata ancora elevata e pari allo 0,42% annuo contro 0,34% annuo nel gruppo placebo (HR 1,25, IC al 95% 1,07-1,46; P = 0.004).

Inoltre, i tumori sviluppatisi nelle utilizzatrici della Tos non hanno mostrato caratteristiche prognostiche migliori di quelli del gruppo di controllo. Infatti, i due gruppi sono risultati simili per istologia e grado, ma nel primo caso si osservata una maggiore probabilità di tumori con linfonodi positivi (23,7% contro 16,2%; HR 1,78, IC al 95% 1,23-2,58; P = 0,03)

Un risultato, quest'ultimo, in controtendenza rispetto a quanto emerso dagli studi osservazionali, che invece avevano suggerito la presenza di tumori al seno con caratteristiche prognostiche più favorevoli nelle donne in trattamento con la Tos, pur confermando l'aumento dei casi di tumore in questa popolazione. Per spiegare la discrepanza, gli autori del WHI chiamano in causa la probabile presenza di fattori confondenti negli studi osservazionali.

Nel suo editoriale, Bach dice che l'incremento modesto in valore assoluto dei decessi potrebbe portare i medici a concludere che una Tos di breve durata per il trattamento dei sintomi menopausali potrebbe essere sicura. Posizione peraltro sostenuta nelle ultime linee guida della Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, secondo le quali la Tos, a queste condizioni, è un opzione valida e sicura. Il commentatore fa però notare che gli effetti a lungo termine di un trattamento ormonale breve non sono stati indagati da studi randomizzati. Ad oggi, dunque, conclude l'esperto, "i dati disponibili continuano a imporre cautela nell'attuale approccio all'uso della Tos".

Chlebowski R, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010; 304: 1684-1692.
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Bach P. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer: an uncertain trade-off. JAMA 2010; 304: 1719-1720.
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