Conferme per trastuzumab deruxtecan in tre tumori HER2 positivi: gastrico, polmone e colon retto. #ASCO2020

Oncologia-Ematologia

Dall'ASCO arrivano tre importanti conferme per l'anticorpo coniugato trastuzumab deruxtecan valutato in tre tumori HER-2 positivi: gastrico, polmone non a piccole cellule e colon retto. Nato dalla ricerca di Daiichi Sankyo che ha messo a punto la tecnologia, il prodotto viene adesso  sviluppato dall'azienda giapponese insieme a AstraZeneca.

Dall’ASCO arrivano tre importanti conferme per l’anticorpo coniugato trastuzumab deruxtecan valutato in tre tumori HER-2 positivi: gastrico, polmone non a piccole cellule e colon retto. Nato dalla ricerca di Daiichi Sankyo che ha messo a punto la tecnologia, il prodotto viene adesso  sviluppato dall’azienda giapponese insieme a AstraZeneca.

Conosciuto in precedenza con la sigla DS-8201, trastuzumab deruxtecan è un anticorpo coniugato, un ADC, cioè un medicinale antineoplastico mirato che fornisce una chemioterapia citotossica (“carico farmacologico”) alle cellule neoplastiche mediante un legante con un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio un target espresso sulle cellule neoplastiche.

Realizzato con l’impiego della DXi, la tecnologia ADC proprietaria di Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è composto da un anticorpo anti HER2 umanizzato, il trastuzumab, a cui, tramite un legante a base tetrapeptidica, è legato un carico citotossico, cioè un nuovo inibitore della topoisomerasi I.
Il farmaco è già approvato negli Stati Uniti e in Giappone per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, i quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2.

Il farmaco non è stato ancora approvato per alcuna indicazione in UE né in Paesi al di fuori del Giappone e degli Stati Uniti. È attualmente in fase di sperimentazione a livello globale per varie indicazioni. La sicurezza e l'efficacia non sono state ancora stabilite per l'uso proposto.

DESTINY-Gastric01: carcinoma gastrico HER2-positivo
I risultati dettagliati dello studio registrativo, controllato, randomizzato di fase II DESTINY-Gastric01 hanno mostrato che trastuzumab deruxtecan ha portato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della risposta obiettiva (ORR) e della sopravvivenza complessiva (OS )- un endpoint chiave secondario - rispetto alla chemioterapia, in pazienti affetti da carcinoma gastrico HER2 positivo non resecabile metastatico o da adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo con dimostrata progressione di malattia nonostante due o più regimi di trattamento comprendenti trastuzumab e chemioterapia.
I dati presentati all’ASCO 2020 sono stati pubblicati simultaneamente sul The New England Journal of Medicine.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato mediante revisione centrale indipendente, è stata del 42,9% con trastuzumab deruxtecan in monoterapia (6,4 mg/kg) (p<0,0001; CI: 33,8-52,3) rispetto al 12,5% osservato nei pazienti trattati con chemioterapia scelta dallo sperimentatore (paclitaxel o irinotecan). Nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan sono state osservate 10 risposte complete (CR) e 41 risposte parziali (PR), rispetto a nessuna risposta completa e 7 risposte parziali osservate in quelli trattati con la chemioterapia.

Nell’analisi intermedia predefinita dell’endpoint secondario chiave, la sopravvivenza complessiva, i pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan hanno mostrato una riduzione del 41% del rischio di morte rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia (basata su un hazard ratio [HR] di 0,59; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,39-0,88; p = 0,0097). La sopravvivenza mediana complessiva (OS) con ENHERTU è stata di 12,5 mesi, contro 8,4 mesi della chemioterapia.

L’OS stimata a un anno con trastuzumab deruxtecan era del 52,1% contro il 28,9% nel braccio di controllo.

Il farmaco ha mostrato un tasso di controllo della malattia (DCR) dell'85,7% (IC: 78,1-91,5) rispetto al 62,5% (IC: 48,5-75,1) della chemioterapia, con una durata mediana della risposta (DoR) di 11,3 mesi (CI: 5,6-NE), rispetto a 3,9 mesi (IC: 3,9-4,9) della chemioterapia.

Il carcinoma gastrico è il quinto tumore più comune al mondo e la terza principale causa di morte per cancro, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 5% nei casi di malattia metastatica; nel 2018, sono stati segnalati circa un milione di nuovi casi e 783.000 decessi.

Circa un carcinoma gastrico su cinque risulta essere HER2-positivo. Il carcinoma gastrico viene solitamente diagnosticato in fase avanzata, ma anche quando la diagnosi avviene nelle fasi precoci, la sopravvivenza rimane modesta. Il trattamento di prima linea raccomandato per il carcinoma gastrico avanzato o metastatico HER2-positivo è la chemioterapia in associazione con trastuzumab, un farmaco anti-HER2, che ha dimostrato un miglioramento degli outcomes rispetto alla sola chemioterapia. Per il carcinoma gastrico che progredisce con il trattamento di prima linea, trastuzumab non ha mostrato ulteriori benefici e non sono attualmente approvati altri farmaci anti-HER2.

DESTINY-Lung 01: carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2
I dati intermedi dello studio di fase-II DESTINY-Lung01, attualmente in corso, hanno mostrato che trastuzumab deruxtecan ha indotto una risposta tumorale positiva in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso non resecabile e/o metastatico con mutazione HER2, la cui malattia è progredita nonostante una o più terapie sistemiche.

L'endpoint primario (tasso percentuale di risposta obiettiva) valutato da una revisione centrale indipendente (ICR) nei pazienti trattati con l’anticorpo conugato in monoterapia (6,4 mg/kg) è stato del 61,9%. I pazienti hanno raggiunto un controllo di malattia (DCR) del 90,5%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 14 mesi. La durata mediana della risposta (DoR) e la sopravvivenza complessiva (OS) non erano ancora state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.

Nello studio DESTINY-Lung01, i pazienti erano stati trattati con una mediana di due precedenti regimi terapeutici (range 1-6), e la maggior parte di essi aveva ricevuto chemioterapia a base di platino (90,5%) e trattamento anti-PD-1 o PD-L1 (54,8%). La durata mediana del trattamento è stata di 7,75 mesi (0,7-14,3) con una durata mediana di follow-up di 8 mesi (1,4-14,2). All’estrazione dei dati del 25 novembre 2019, il 45,2% dei pazienti con NSCLC metastatico e mutazione HER2 è rimasto in trattamento con trastuzumab deruxtecan.

Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro sia negli uomini che nelle donne ed è responsabile di circa 1/5 di tutti i decessi per cancro. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) corrisponde a circa l’80-85% di tutti i carcinomi al polmone. Per i pazienti con malattia metastatica, la prognosi è particolarmente infausta, poiché la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è solo del 6-10%. Nel decennio scorso, l’introduzione di terapie mirate e di inibitori checkpoint ha migliorato il panorama terapeutico per i pazienti affetti da NSCLC avanzato o metastatico; tuttavia, per coloro che non sono eleggibili agli attuali trattamenti o per coloro i quali il cancro continua a progredire sono necessari nuovi approcci terapeutici. Attualmente, nessun farmaco è specificamente approvato per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC con mutazione HER2.

DESTINY-CR01: carcinoma colorettale HER2-positivo

I risultati aggiornati dello studio di fase-II DESTINY-CRC01 hanno dimostrato che ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan), ha indotto una risposta clinicamente significativa del tumore in pazienti affetti da carcinoma colorettale non resecabile e/o metastatico HER2-positivo, precedentemente trattati con almeno due linee di terapia standard.


L'obiettivo primario (tasso di risposta obiettiva, ORR), valutato mediante revisione centrale indipendente (ICR), ha mostrato una risposta nel 45,3% dei pazienti trattati con ENHERTU (6,4 mg/kg). Nella stessa popolazione ENHERTU ha dimostrato un controllo della malattia (DCR) dell’83%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 6,9 mesi. La durata mediana della risposta (DoR) e la sopravvivenza complessiva (OS) non erano state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.

Questo tipo di risposta è stata registrata anche nei diversi sottogruppi. Nei pazienti precedentemente trattati con un regime anti-HER2 (n=16) la risposta obiettiva (ORR) è stata del 43,8%. I pazienti erano stati trattati con una mediana di 4 precedenti regimi terapeutici (range 2-11), e tutti loro avevano già ricevuto chemioterapia con irinotecan e oxaliplatin. La durata mediana del trattamento è stata di 4,8 mesi (range 1-11). All’estrazione dei dati del 9 agosto 2019, il 38,5% dei pazienti era ancora in trattamento con ENHERTU in tutte le coorti.

Salvatore Siena, Professore di Oncologia Medica al Dipartimento di Oncologia ed Emato-oncologia dell’Università degli Studi di Milano e al Niguarda Cancer Center, nonché sperimentatore principale dello studio DESTINY-CRC01, ha commentato: "Sperimentare nuove terapie come un farmaco diretto contro HER2 è fondamentale per il trattamento del carcinoma colorettale, in quanto i pazienti che ne sono affetti hanno poche opzioni dopo progressione nel setting avanzato. I risultati ottenuti nello studio DESTINY-CRC01 in pazienti con malattia metastatica HER2 positiva sono impressionanti e spingono a nuove ricerche, specialmente considerando che molti di questi pazienti hanno ricevuto numerose linee di terapia in precedenza”.