Il farmaco oncologico crizotinib  ha dimostrato la sua efficacia nella maggior parte dei pazienti con carcinoma del polmone metastatico non a piccole cellule (NSCLC) portatori della mutazione nel gene  ROS1. La conferma proviene dal congresso dell'American Society of Clinical Oncology.

Otto dei 14 pazienti hanno raggiunto gli obbiettivi di risposta al farmaco e altri quattro hanno raggiunto la malattia stabile quando trattati con crizotinib. Il farmaco è diretto contro la proteina ROS1 che si verifica dal 1% al 2% dei NSCLC.

L'evento avverso più comune è stato un lieve disturbo visivo, che si è verificato in quasi tutti i pazienti. Nel complesso, gli effetti collaterali sono stati coerenti con quanto osservato in altre valutazioni cliniche del crizotinib.

Il riarrangiamento di ROS1 definisce un sottoinsieme distinto di tumore non a piccole cellule del polmone, il Crizotinib dimostra una marcata attività antitumorale nei pazienti ROS1 positivo con tumore non a piccole cellule del polmone. Questi risultati confermano ROS1 come bersaglio terapeutico nel cancro del polmone.

Alcuni pazienti hanno avuto una risposta drammatica, associata ad un miglioramento dei sintomi entro pochi giorni dall'inizio del trattamento e una risoluzione sostanziale del carico tumorale in poche settimane.

Crizotinib inibisce c-MET e ALK in aggiunta a ROS1, che è stato solo recentemente identificato come un target molecolare specifico di NSCLC. Il farmaco ha avuto l'approvazione per NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico.

La funzione normale di ROS1 rimane poco compresa, ma a livello cellulare ROS1 attiva le vie di segnalazione accoppiati ai recettori tirosin-chinasici.

Il riarrangiamento cromosomico è il principale meccanismo dell’attivazione ROS1 nel cancro. La forma oncogenica di ROS1 è pensata essere in grado di attivare a valle le vie di segnalazione associate a trasformazione maligna.

Originariamente sviluppato come un inibitore di cMET, il crizotinib successivamente ha dimostrato un’attività inibitoria nei confronti di diverse altre tirosin chinasi, tra cui ROS1. In studi preclinici, il crizotinib ha mostrato una sostanziale attività contro le cellule tumorali guidate da ROS1, che fornisce il razionale per la sperimentazione clinica di fase I.

Attraverso il saggio di ibridazione in-situ, i ricercatori hanno identificato i pazienti con NSCLC  ROS1-positivi e hanno avviato il trattamento alla dose standard di 250 mg BID identificato da un precedente studio di pazienti con tumori ALK-positivi.

Shaw ha sottolineato che fino ad oggi sono stati trattati che 15 pazienti, 12 restano in terapia, e 14 sono stati valutati per la risposta al trattamento. Tutti i pazienti presentavano un adenocarcinoma istologico, tranne uno non  fumatore, e 12 pazienti avevano ricevuto uno o più trattamenti per la malattia metastatica.

La coorte ha avuto un tasso di risposta del 57,1% e una durata mediana del trattamento di 25,7 settimane. Il tasso di controllo della malattia era del 79%, compresi i quattro pazienti con malattia stabile per 8 settimane o più. Oltre alla lieve diminuzione della vista, gli eventi avversi più comuni (≥ 10% dei pazienti) sono stati transitori aumenti degli enzimi epatici, diarrea, ipofosfatemia, edema periferico, disgeusia, nausea, vomito, aumento della fosfatasi alcalina, neutropenia e bradicardia sinusale.

I risultati aggiunto un altro pezzo al puzzle delle mutazione del NSCLC, che comprende MEK, ALK, FGFR1, PTEN, PIK3CA e DDR2.

“Non possiamo solo identificare questi pazienti dalla storia di fumo, etnia, età ma abbiamo davvero, hanno bisogno di testare tutti i pazienti poiché si vuole iniziare ad utilizzare il crizotinib in qualsiasi paziente ROS1 positivo. Spero che le compagnie di assicurazione possano coprire questa spesa. E 'chiaro che questi dati sono corretti." ha dichiarato Riely del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York

Shaw AT, et al "Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement" ASCO 2012; Abstract 7508.