Crizotinib, un inibitore delle chinasi ALK e ROS1, è più efficace della chemioterapia standard nei pazienti con tumore al polmone (Nsclc) avanzato, ALK-positivo, già trattati in prima linea. Lo evidenziano i risultati di un nuovo studio randomizzato di fase III, lo studio PROFILE 1007, presentato durante il congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) in corso a Vienna.


Riarrangiamenti del gene della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) sono presenti in circa il 5% di tutti i tumori al polmone e sono più comuni nelle persone che non hanno mai fumato. Già in altri studi non controllati, crizotinib aveva mostrato di indurre risposte cliniche significative nei pazienti colpiti da un cancro ai polmoni ALK-positivo in stadio avanzato.


"Questo studio rappresenta il primo confronto testa a testa tra crizotinib e la chemioterapia standard in questo gruppo di pazienti" ha detto Alice Shaw del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston. "Nei pazienti ALK-positivi già trattati in prima linea con una chemioterapia a base di platino, crizotinib è superiore alla chemioterapia con un singolo agente in termini di risposta, sopravvivenza libera da progressione e qualità della vita. Questi risultati fanno di crizotinib lo standard terapeutico per i pazienti con cancro al polmone avanzato, ALK-positivo, già trattati in precedenza".


In particolare, il trial ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di crizotinib 250 mg BID con la chemioterapia standard con pemetrexed o docetaxel (500 mg/m2 o 75 mg/m2 ev ogni 3 settimane) in 347 pazienti con Nsclc in stadio IIIB/IV ALK-positivo, già stati sottoposti a una chemioterapia di prima linea. L’endpoint primario, centrato, era il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS).


Il trattamento con crizotinib ha permesso, infatti, un prolungamento della PFS, che è stata di 7,7 mesi nel gruppo trattato con l’inibitore contro 3,0 mesi con la chemioterapia (HR 0,49; IC al 95% 0,37-0,64; P < 0,0001). Anche la percentuale di risposta complessiva è stata significativamente più alta nei pazienti trattati con crizotinib (65% contro 20%; P < 0,0001). I dati relativi alla sopravvivenza globale, invece, sono ancora immaturi, ha riferito la Shaw, perché non si sono ancora verificati abbastanza eventi per trarre conclusioni significative.


"È importante notare che nello studio è stato fatto un crossover significativo" ha segnalato la Shaw. "Ai pazienti trattati inizialmente con la chemio che sono andati in progressione è stato consentito di passare al trattamento con crizotinib. Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti del braccio chemioterapia in realtà ha ricevuto crizotinib e ciò rende molto impegnativa la valutazione del beneficio in termini di sopravvivenza globale".


A proposito della tollerabilità, l’autrice ha riferito che alcuni effetti collaterali sono stati più frequenti con crizotinib rispetto al singolo agente chemioterapico. Tuttavia, nonostante questo, i pazienti hanno segnalato un miglioramento della qualità di vita con crizotinib rispetto alla chemioterapia.


Commentando i dati, Enriqueta Felip, a capo della Lung Cancer Unit del Dipartimento di Oncologia dell’ospedale universitario Vall d'Hebron di Barcellona, non coinvolta nello studio, ha detto che “i risultati di questo trial sono di grande rilevanza clinica. Crizotinib, un farmaco orale, è più efficace rispetto alla chemioterapia standard in pazienti con cancro del polmone già trattati in precedenza e portatori di una specifica alterazione molecolare, a carico del gene ALK. Si tratta del primo studio randomizzato su un gruppo di pazienti con carcinoma polmonare selezionati proprio perché con tumori ALK-positivi. Dopo l'implementazione in tutto il mondo di una targeted therapy per i pazienti colpiti da un tumore al polmone con un'altra alterazione molecolare, una mutazione dell’EGFR, questo è il secondo gruppo di pazienti con carcinoma polmonare a mostrare un chiaro beneficio da una terapia mirata a colpire direttamente un’alterazione molecolare. I risultati di questo studio rappresentano un significativo passo avanti verso la terapia personalizzata nei pazienti colpiti da un cancro al polmone”.


L’esito positivo dello studio era già stato annunciato nel giugno scorso da Pfizer, che sta sviluppando il farmaco, con un comunicato stampa. Circa un mese dopo, Il Chmp dell’Ema ha dato parere positivo all’approvazione condizionata di crizotinib per il trattamento dei pazienti con Nsclc ALK-positivo.


Simile alla ‘accelerated aproval’ dell’Fda, l'immissione condizionata in commercio è una formula autorizzativa concessa dall’agenzia europea  per far fronte a bisogni di salute pubblica non soddisfatti, anche se non sono ancora disponibili tutti i dati normalmente necessari per il normale iter approvativo. Questa autorizzazione può essere rinnovata annualmente e prevede la presentazione dei dati aggiuntivi richiesti appena disponibili.


Se la Commissione europea confermerà l’approvazione, Pfizer sarà tenuta a depositare i dati dello studio PROFILE 1007, presentato ora all’ESMO. Una volta analizzati tali risultati, la Commissione deciderà se rendere definitivo o no il via libera al farmaco per quest’indicazione.


A.T. Shaw, et al. Phase III study of crizotinib versus pemetrexed or docetaxel chemotherapy in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) (PROFILE 1007). ESMO 2012; LBA1_PR.