La rivista specializzata Lancet Oncology ha pubblicato i risultati di fase 2 dello studio OPAL su tosedostat, condotto su pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LMA), recidivata o refrattaria.

Tosedostat è un inibitore orale dell’aminopeptidasi in grado di privare le cellule tumorali di quegli aminoacidi di cui necessitano per sintetizzare le proteine fondamentali per la loro sopravvivenza. In fase 1-2 il farmaco ha evidenziato significative risposte antitumorali nei confronti dei tumori del sangue e dei tumori solidi.

CTI ha diritti esclusivi di marketing e co-sviluppo per il Nord, Centro e Sud America su tosedostat, un farmaco candidato di Chroma Therapeutics Ltd.

L'autore principale dello studio è stato il Dott. Jorge Cortes, Professore di Medicina e Internista presso il Dipartimento delle Leucemie, Divisione di Oncologia, dell'Università del Texas e MD all’Anderson Cancer Center di Houston, Texas.


Lo studio ha dimostrato che tosedostat, somministrato una volta al giorno per via orale, ha prodotto un tasso di controllo della malattia del 51%. L’analisi del sottogruppo ha dimostrato che il massimo beneficio si è verificato nei pazienti difficili da trattare, con pregressa sindrome mielodisplastica (SMD) o in quelli che erano stati precedentemente sottoposti ad una terapia con agenti ipometilanti (HMA o hypomethylating agents). Gli eventi avversi sono stati lievi, prevedibili e gestibili.


Lo studio OPAL
Questo studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, ha valutato la sicurezza e l'efficacia di tosedostat in regimi di doppio dosaggio al fine di individuare quello appropriato da utilizzare negli studi clinici futuri. Lo studio ha arruolato 73 pazienti randomizzati, divisi in due gruppi con differenti dosaggi: ad un gruppo è stato somministrato tosedostat da 120 mg una volta al giorno per sei mesi, all’altro è stato somministrato tosedostat da 240 mg una volta al giorno per due mesi, seguiti da tosedostat da 120 mg una volta al giorno per quattro mesi.

L'età mediana dei pazienti trattati era di 72 anni. Relativamente terapia d’induzione primaria per la LMA condotta precedentemente, il 58% dei pazienti era stato trattato con Ara-C + antracicline o con altri regimi a base di Ara-C, il 36% con HMA e il 7% con altri regimi. Il 52% era risultato refrattario alla terapia di induzione primaria.


Come già presentato al 53° meeting annuale dell’American Society of Hematology, i risultati includevano:


- Un tasso di risposta complessivo (ORR) del 22% (16/73), con il 10% (7/73) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa (CR) e il 29% (21/73) che ha raggiunto la stabilizzazione della malattia (SD), pari a un tasso di controllo della malattia del 51%;


- Alti tassi di risposta nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto HMA o ai quali fosse stata inizialmente diagnosticata la SMD, con un ORR rispettivamente del 38% (10/26) e del 37% (7/19);


- Una sopravvivenza mediana globale (OS) di 322 giorni per i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa (CR), di 195 giorni per quelli con risposta parziale (PR) e di 162 giorni per quelli con stabilizzazione della malattia (SD);


- Eventi avversi simili tra i gruppi di dosaggio: tosedostat è stato generalmente ben tollerato, e la maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1 e 2. L’evento avverso di grave entità correlato al trattamento, riscontrato più comunemente, è stato la neutropenia febbrile riportata nel 29% dei pazienti.


“Le possibilità terapeutiche disponibili per i pazienti anziani che, recidivati dopo la terapia con agenti ipometilanti, vedono progredire la SMD in LMA, sono limitate”, ha detto il Dott. Cortes.


"Il nuovo meccanismo d'azione e il tasso di risposta osservato in questo studio di fase 2 appena completato suggeriscono che tosedostat potrebbe rispondere a questa esigenza medica irrisolta.


Stiamo attualmente conducendo uno studio di fase 2 valutando la combinazione di tosedostat con azacitidina - un HMA, o citarabina a basse dosi, una terapia leucemica standard in pazienti con LMA e SMD recidivata o refrattaria - per determinare se tosedostat sia sicuro e più efficace quando utilizzato in combinazione con questi agenti.”


La leucemia mieloide acuta
La leucemia mieloide acuta (LMA) e la sindrome mielodisplastica (SMD) Si stima che circa 13.780 nuovi casi di leucemia mieloide acuta siano stati diagnosticati negli Stati Uniti nel 20121. Nel gennaio 2008 circa 30.993 persone vivevano con (o erano in remissione da) LMA.

Anche se la LMA può verificarsi a qualsiasi età, gli adulti con più di 60 anni hanno maggiori probabilità di sviluppare la malattia rispetto a persone più giovani2. La LMA è un cancro caratterizzato dalla rapida crescita di globuli bianchi abnormi che si accumulano nel midollo osseo e interferiscono con la produzione delle normali cellule del sangue.

La LMA potrebbe svilupparsi con il progredire di altre malattie come la sindrome mielodisplastica (SMD), un tumore del sangue che interessa ugualmente il midollo osseo, portando ad una diminuzione dei globuli rossi circolanti. La LMA è la più comune leucemia acuta che colpisce gli adulti, e la sua incidenza aumenta con l'età. I sintomi della leucemia mieloide acuta sono causati dal fatto che al normale midollo osseo si sostituiscono cellule leucemiche, le quali provocano un calo di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi normali causando infezioni ed emorragie.

La LMA progredisce rapidamente e, se non trattata, porta solitamente alla morte nel giro di settimane o mesi. Sebbene una parte sostanziale degli individui più giovani che sviluppano la leucemia mieloide acuta possa essere curato, la LMA negli anziani generalmente risponde poco alla terapia standard, con poche remissioni complete.


Cortes, et al. dal titolo "Two dosing regimens of tosedostat in elderly patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (OPAL): a randomized open-label phase 2 study Lancet Oncology