In uno studio di fase I appena pubblicato su The Lancet, dabrafenib, un inibitore selettivo della protein chinasi BRAF mutata sviluppato da GlaxoSmithKline, si è dimostrato attivo e sicuro in pazienti con tumori solidi incurabili, specie quelli con melanoma avanzato e con metastasi cerebrali non trattate e non sintomatiche.

Nello studio, il trattamento con dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha portato a una risposta nel 69% (IC al 95% 51,9-83,7) e a una risposta confermata nel 50% (IC al 95% 32,9-67,1) dei 36 pazienti con la forma più comune di melanoma metastatico con mutazione di BRAF (quello con la mutazione Val600).

Si tratta del secondo lavoro nel giro di una settimana a evidenziare che dabrafenib potrebbe rivelarsi utile nel trattamento del melanoma avanzato. Pochi giorni fa, infatti, in una conferenza stampa in vista del congresso dell’American Society of Clinical Oncology (che inizierà il 31 maggio), sono stati presentati risultati di un altro trial in cui questo agente, in combinazione con l’inibitore di MEK trametinib, ha dimostrato di avere un profilo di sicurezza accettabile e di portare a risposte obiettive nei pazienti con melanoma metastatico.

Nello studio uscito ora su Lancet, firmato come primo autore da Gerald Falchook, dell’Anderson Cancer Center di Houston, dabrafenib si è dimostrato efficace anche nei pazienti con melanoma e metastasi cerebrali non trattate, tanto che in 9 pazienti trattati su 10 si è ottenuta una riduzione delle dimensioni delle lesioni cerebrali e in quattro di essi una risoluzione completa.

Geoffrey Gibney e Vernon Sondak, del Lee Moffit Cancer Center and Research Institute di Tampa, in Florida, nel loro editoriale di commento definiscono questo dato impressionante per due motivi. “Finora, nessun trattamento sistemico aveva mai dimostrato questo grado di attività nei confronti delle metastasi cerebrali da melanoma, inoltre non ci si aspettava che dabrafenib potesse attraversare la barriera emato-encefalica in quantità sostanziali" scrivono i due editorialisti.
I pazienti con melanoma metastatico hanno una sopravvivenza globale mediana di  9-11 mesi e quelli con metastasi cerebrali vanno ancora peggio, con una sopravvivenza mediana di soli 4-5 mesi. I trattamenti sistemici non sono efficaci in questi pazienti, che sono stati esclusi dagli studi fatti in precedenza su altri inibitori di BRAF, come vemurafenib.

Lo studio di Lancet su dabrafenib è stato invece effettuato tra il 2009 e il 2012 in otto centri situati negli Stati Uniti e in Australia, su un totale di 184 pazienti colpiti da tumori solidi incurabili tra cui melanoma metastatico, melanoma con metastasi cerebrali asintomatiche e non trattate e altri tumori solidi diversi dal melanoma.
La stragrande maggioranza dei partecipanti erano portatori della mutazione Val600Glu del gene BRAF, che implica una sostituzione di un residuo di valina con uno di acido glutammico in posizione 600. Questa mutazione rende la proteina BRAF almeno 10 volte più attiva rispetto a quella wild-type.

Nei pazienti con melanoma senza metastasi cerebrali, il 75% era portatore di questa mutazione mentre il 25% era portatore della mutazione Val600Lys (nella quale la valina è sostituita da una lisina), meno comune. Tra i pazienti con metastasi cerebrali, il 90% presentava la mutazione Val600Glu e il 10% la mutazione Val600Lys.
Gli autori hanno iniziato il trattamento con una dose di dabrafenib per via orale pari a 12 mg/die in un ciclo di 21 giorni. La dose è stata poi aumentata fino a 300 mg due volte al giorno. Sulla base dei dati farmacocinetici e di risposta, gli autori hanno scelto 150 mg due volte al giorno come dose di fase II.

Tra i 27 pazienti con la mutazione Val600Glu, il 78% (IC al 95% 57,7-91,4) ha risposto al trattamento e nel 56% dei casi (IC al 95% 35,3-74,5) si è avuta una risposta confermata. Tra i 18 pazienti la mutazione Val600Lys, il 22% (IC al 95% 6,4-47,6) ha risposto al trattamento.

In tutti i pazienti con mutazioni Val600 del gene BRAF le risposte sono state durature e il 47% dei pazienti è rimasto in trattamento per più di 6 mesi.
La mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con metastasi cerebrali è stata di 4,2 mesi (IC al 95% 3,3-5,3). Anche se questo risultato è di per sé impressionante, i due editorialisti sottolineano nel loro commento che la PFS è stata più ancora più lunga (5,5 mesi; IC al 95% 4,1-8,3) tra i pazienti che avevano solo una malattia attiva extracranica.

Nei pazienti con tumori diversi dal melanoma, ma sempre caratterizzati da mutazioni di BRAF, è stata osservata un’attività antitumorale nel tumore stromale gastrointestinale, nei tumori papillari della tiroide, nel tumore al polmone non a piccole cellule, nel tumore ovarico e in quello del colon-retto.

A tutte le dosi, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 2 o superiore sono stati carcinomi cutanei a cellule squamose, affaticamento e febbre. Il carcinoma a cellule squamose è stato osservato nel 11% dei pazienti trattati con 50 mg o più di dabrafenib due volte al giorno, con un tempo mediano di insorgenza pari a 67 giorni, mentre la febbre di qualsiasi tipo correlata al trattamento è stata osservata nel 20% dei partecipanti, con un tempo mediano di insorgenza di 31 giorni. Non ci sono stati casi, invece, casi di fotosensibilità, che è un evento avverso riportato comunemente con vemurafenib.

La generalizzabilità delle conclusioni è ovviamente limitata dalle dimensioni ridotte del campione e per ottenere stime più accurate sull’attività antitumorale di dabrafenib, sottolineano gli autori, sono necessari studi più ampi che comprendano pazienti con melanoma portatori di mutazioni di BRAF diverse dalla Val600Glu, così come pazienti con metastasi cerebrali da melanoma.

Attualmente sono in corso altri due studi sull’utilizzo di dabrafenib contro il melanoma: uno studio di fase II in pazienti con metastasi cerebrali asintomatici e uno di fase III che sta confrontando dabrafenib con dacarbazina (DTIC-Dome).

G. Falchook, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial" Lancet 2012;379:1893-1901.
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