Risposte molto incoraggianti con entrectinib in diversi tipi di tumori NTRK-positivi. #ESMO18

Più della metà dei pazienti con tumori solidi che presentano fusioni dei geni NTRK 1/2/3 ha risposto al trattamento con entrectinib, un farmaco frutto anche della ricerca italiana, in tre studi di cui è stata presentata un'analisi aggregata durante i lavori del congresso annuale della European Soceity for Clinical Oncology (ESMO), a Monaco di Baviera.

Più della metà dei pazienti con tumori solidi che presentano fusioni dei geni NTRK 1/2/3 ha risposto al trattamento con entrectinib, un farmaco frutto anche della ricerca italiana, in tre studi di cui è stata presentata un’analisi aggregata durante i lavori del congresso annuale della European Soceity for Clinical Oncology (ESMO), a Monaco di Baviera.

Nell’insieme dei tre studi, chiamati STARTRK-2, STARTRK-1 e ALKA-372-001, 31 dei 54 pazienti valutabili, affetti da diversi tipi di tumori, hanno risposto al trattamento e le risposte hanno avuto una durata mediana di 10,4 mesi.

Anche tra i pazienti con metastasi cerebrali al basale, più del 50% ha risposto al farmaco.

I dati presentati dimostrano, quindi, che in questi pazienti entrectinib è efficace nel ridurre la massa tumorale anche in presenza di un tumore avanzato e di metastasi cerebrali.

Risposte sistemiche profonde e durature, con buona tollerabilità
«Il trattamento con entrectinib ha portato a risposte sistemiche clinicamente significative, profonde e durature in pazienti adulti con tumori solidi positivi per le fusioni di NTRK» ha detto il primo autore dell’analisi, George D. Demetri, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston. «L'attività antitumorale clinicamente significativa e duratura del sistema nervoso centrale è stata dimostrata anche in pazienti che al basale presentavano metastasi cerebrali, con un tasso di risposta intracranico simile al tasso di risposta sistemico» ha aggiunto l’autore.

Inoltre, ha proseguito, «entrectinib è risultato ben tollerato, con un profilo di sicurezza gestibile; lamaggior parte degli eventi avversi è stata gestita con sospendendo o riducendo il dosaggio e il tasso di interruzioni del trattamento è risultato basso».

«Entrectinib si è dimostrato veramente efficace e soprattutto sorprendentemente ben tollerato; ma la sua caratteristica più saliente si è rivelata l’ottima capacità di penetrare nel sistema nervoso centrale e di essere efficace contro le metastasi cerebrali di carcinomi che frequentemente danno questo tipo di metastasi, come il carcinoma del polmone» ha ribadito ai nostri microfoni Salvatore Siena, del Niguarda Cancer Center e dell’Università di Milano, che è stato fin dall’inizio uno dei principali protagonisti dello sviluppo del farmaco.

«Un altro elemento degno di nota è la durata della risposta, oltre alla percentuale di riposta: abbiamo pazienti con sono in trattamento con entrectinib da anni e continuano a rispondere al farmaco» ha aggiunto il professore.

Lo sviluppo di entrectinib, farmaco agnostico
Gli studi preclinici, ai quali hanno dato un contributo fondamentale i ricercatori italiani, hanno fornito un solido supporto allo sviluppo clinico di entrectinib, un potente inibitore tirosin-chinasico attivo per via orale, ad azione mirata contro le proteine anomale prodotto delle fusioni dei geni NTRK1/2/3 (le proteine di fusione TRK) e ROS1, coinvolte nello sviluppo di diversi tipi di tumore.

Questo nuovo agente appartiene alla categoria dei cosiddetti farmaci agnostici, «farmaci, cioè, che non sono efficaci solo contro un tumore di uno specifico organo, ma contro qualsiasi tumore che abbia una determinata alterazione genetica, a prescindere dal tipo di organo dal quale si è originato» ha specificato Siena.

Nei test preclinici, entrectinib ha dimostrato un’ampia capacità di inibizione della crescita di diversi tumori con fusioni di NTRK (NTRK-positivi) e un’interessante attività antitumorale, compresa l'attività contro le lesioni del sistema nervoso centrale.

Gli studi STARTRK-1, STARTRK-2 e ALKA-372-00
Il farmaco è stato valutato in tre studi clinici che hanno coinvolto pazienti con o senza fusioni dei geni NTRK: STARTRK-1, condotto in 10 centri di Stati Uniti, Spagna e Corea del Sud, STARTRK-2, al quale hanno preso parte più di 150 centri di in 15 Paesi, e ALKA-372-001 effettuato in due centri italiani.
Al congresso dell’ESMO Demetri ha riportato i risultati di un'analisi integrata che ha coinvolto 54 pazienti affetti da tumori solidi NTRK-positivi. Nessuno di questi pazienti era stato sottoposto in precedenza al trattamento con un inibitore di TRK. Inoltre, il professore ha passato in rassegna i dati sulla sicurezza relativi a un totale di 355 pazienti con diversi tipi di tumore e riarrangiamenti genici trattati con entrectinib.

Gli endpoint primari dell'analisi erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (PFS), la risposta obiettiva intracranica e la durata della risposta, la sicurezza e la tollerabilità.

I 54 pazienti con tumori NTRK-positivi avevano un'età media di 57,5 anni e le donne rappresentavano quasi il 60% del campione. Più del 40% dei partecipanti aveva già fatto due o più linee di terapia e il 37% non era mai stati sottoposto prima ad alcun trattamento.

Risposta di oltre il 50%, in tutti i sottogruppi
I sarcomi Il tumore più rappresentato è risultato il sarcoma (24% dei casi), seguito dal carcinoma polmonare non a piccole cellule (19%), il carcinoma secretorio simil-mammario (13%), il carcinoma mammario (11%), il carcinoma tiroideo (9%), e il cancro del colon-retto (7%).
L’ORR è risultato del 57,4% e nel 16,7% dei casi si è ottenuta una stabilizzazione della malattia; 10 pazienti hanno avuto risposte minori o non sono risultati valutabili e quattro (il 7,4%) hanno mostrato una progressione della malattia. Le risposte obiettive sono state osservate in tutta la gamma di tipi di tumore rappresentati nell'analisi.

Inoltre, l’ORR è rimasto coerente nei diversi sottogruppi chiave: quello con metastasi cerebrali al basale (50,0%; 12 pazienti) quello senza (59,5%; 42 pazienti) e quelli con il tipo di gene NTRK coinvolto nella fusione (se NTRK1; 59,1%, 22 pazienti; se NTRK2 0%, un paziente; se NTRK3 58,1%, 31 pazienti).

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, la durata mediana della risposta nei 31 pazienti valutabili è risultata di 10,4 mesi, mentre nei 54 pazienti valutabili la PFS mediana è risultata di 11,2 mesi e l’OS mediana di 20,9 mesi.

Risposta intracranica simile alla risposta sistemica
Tra i pazienti che presentavano metastasi cerebrali al basale, il 54,5% ha ottenuto una risposta intracranica, che in tre casi è stata una risposta completa, un dato particolarmente incoraggiante. La durata della risposta in questo sottogruppo non era ancora valutabile e la PFS intracranica mediana è risultata di 14,3 mesi.

Demetri ha passato poi in rassegna i dati sulla sicurezza relativi a 68 pazienti con tumori NTRK-positivi. La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1/2 e i più comuni sono stati disgeusia (47,1%), costipazione (27,9%), affaticamento (27,9%), diarrea (26,5%), edema periferico (23,5%) e capogiri (23,5%). Gli eventi avversi di grado 3 più comuni sono stati l'aumento di peso (10,3%) e l'affaticamento (7,4%).

Questo profilo di sicurezza è risultato simile a quello emerso dall’analisi della popolazione complessiva dei 355 pazienti, ha riferito, infine, il professore.
Sulla base dei risultati raggiunti sino ad oggi nei diversi trial clinici, entrectinib ha ricevuto dalla Food and Drug Administration la designazione di Breakthrough Therapy, dalla European Medicines Agency la designazione di Priority Medicines (PRIME) e dall’Autorità Sanitaria giapponese la designazione Sakigake (tutte concessioni che garantiscono un iter regolatorio accelerato) come trattamento per i tumori che presentano fusioni di NTRK.

Demetri GD, Paz-Ares L, Farago AF, et al. Efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive tumors: pooled analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. ESMO 2018; abstract LBA17.