Daratumumab, un anticorpo monoclonale interamente umano IgG1k diretto contro la proteina di superficie CD38, ha dimostrato una promettente attività in monoterapia nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario ai trattamenti in fase I. I risultati, alcuni dei quali presentati all’ultimo congresso ASCO, a Chicago, sono stati tanto positivi da dare il la a diversi studi di fase III, già partiti o in procinto di farlo.

I primi studi sull’uomo hanno dimostrato che daratumumab è tollerato in un range di dosaggi compresi tra 4 a 24 mg/kg, con tassi di risposta che raggiungono il 42% nei pazienti con mieloma multiplo giudicati resistenti ad almeno altre due linee di terapia precedenti e non adatti al trapianto di cellule staminali. Inoltre, l’anticorpo ha dimostrato un’attività notevole come agente singolo in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario nell’estensione di uno studio di fase I presentato al congresso annuale dell’ASCO.

In questo studio sono state valutate sicurezza ed efficacia di somministrazioni alternate di 8 mg/kg e 16 mg/kg di farmaco per un massimo di 24 mesi. La prima dose testata sono stati gli 8 mg/kg, con o senza un precarico da 10 mg, somministrati una volta alla settimana per le prime 8 infusioni. La seconda sono stati i 16 mg/kg, senza precarico, con un washout di 3 settimane tra le prime due somministrazioni, seguite da sette somministrazioni settimanali. Dopo questo periodo di induzione, i pazienti sono stati trattati con daratumumab due volte al mese per 16 settimane, seguite da una somministrazione mensile fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità, per un massimo di 24 mesi. Per valutare la sicurezza sono state testate diluizioni dell’infusione da 500 a 1000 ml.

I 30 pazienti trattati con 8 mg/kg avevano già fatto in precedenza una mediana di cinque linee di terapia contro quattro linee nei 20 pazienti trattati con 16 mg/kg. Il 60% dei pazienti del gruppo trattato con 8 mg/kg e il 38% di quelli trattati con 16 mg/kg erano refrattari a bortezomib e lenalidomide. Il numero mediano di infusioni complete è stato pari a rispettivamente a 10,5 e 11,5.

Non si è osservato nessun aumento correlato al dosaggio degli eventi avversi di grado 3-4. La frequenza degli eventi avversi gravi è stata del 40% nel gruppo trattato con 8 mg/kg e il 25% in quello trattato con 16 mg/kg. Presentando i risultati, Henk Lokhorst, dello University Medical Center di Utrecht, ha riferito che quasi tutti gli eventi avversi erano correlati a infezioni, il che non sorprende in una popolazione di pazienti così pesantemente pretrattati.

Quattro pazienti del primo gruppo (il 13%) hanno manifestato trombocitopenia di grado 3-4, mentre due del secondo linfopenia di grado 3-4. Inoltre, nel gruppo trattato con 8 mg/kg ci sono stati tre casi gravi di polmonite. Sono state segnalate, invece, reazioni correlate all'infusione (IRR) solo di grado lieve, la cui incidenza è stata del 17%-75% con 8 mg/kg e 50% con 16 mg/kg. Tuttavia, gli autori hanno osservato una riduzione del numero di tali reazioni portando il volume dell’infusione a 1000 ml.

Utilizzando i criteri IMWG modificati, la variazione della risposta in termini di paraproteina misurata è risultata "migliore " nel gruppo trattato con 16 mg/kg, nel quale oltre il 40% dei pazienti trattati ha mostrato una riduzione di oltre il 50% della paraproteina contro il 30% nel gruppo trattato con il dosaggio più basso.

La percentuale di risposta complessiva preliminare nel gruppo trattato con 16 mg/kg è stata del 35%, con due remissioni complete, contro 10% con 8 mg/kg. Prima del trattamento, alla fine del trattamento e alla fine dello studio i partecipanti sono stati sottoposti a biopsia del midollo osseo. "Tutti i pazienti che hanno raggiunto una risposta parziale o superiore con 16 mg/kg e che avevano un coinvolgimento del midollo osseo (quattro su quattro) hanno mostrato la scomparsa delle plasmacellule del midollo eliminato dopo il trattamento con daratumumab" ha detto Lokhorst.

I dati di sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana con 16 mg/kg non sono ancora maturi. "L'attuale PFS mediana con 16 mg/kg è di 23 settimane, dato che corrisponde anche al più lungo follow-up di tutti i pazienti in questa coorte" ha aggiunto l’autore. La PFS mediana con 8 mg/kg è risultata di 14,9 mesi.

Sulla base di questi risultati sono stati avviati diversi studi di fase III in cui si sta sperimentando daratumumab come trattamento per i pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. In uno di essi, attualmente in fase di arruolamento, lo si sta valutando in combinazione con lenalidomide e desametasone rispetto ai soli lenalidomide e desametasone. In un altro trial, invece, si valuterà la combinazione di daratumumab con bortezomib e desametasone, mentre in un terzo studio, che dovrebbe coinvolgere circa 700 pazienti, si testerà daratumumab associato a bortezomib più melfalan e prednisone in pazienti non trattati in precedenza.