Uno studio preliminare di fase I sull’impiego di dasatinib nei bambini e negli adolescenti colpiti da leucemia mieloide cronica (LMC) e altre neoplasie ematologiche, appena uscito sul Journal of Clinical Oncology, ha permesso di stabilire il dosaggio da utilizzare per gli studi di fase II nella popolazione pediatrica (60 mg/m2 e 80 mg/m2 once daily) e suggerito che il farmaco è ben tollerato ed efficace in questi pazienti.


"I dati a lungo termine su bambini trattati con imatinib dimostrano che il farmaco si associa ad alterazioni della crescita e ha un impatto negativo sul rimodellamento osseo" scrivono gli autori, guidati da C. Michel Zwaan, dell’Erasmus Medical Center di Rotterdam. "Non è noto se questi siano effetti di classe" aggiungono i ricercatori, afferenti all’Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium, un’organizzazione non profit che riunisce 42 dipartimenti di oncologia pediatrica europei.


Dasatinib è un altro inibitore delle tirosin-chinasi (TKI) che ha dato buoni risultati nel trattamento della LMC di nuova diagnosi in fase cronica e nei casa di intolleranza o resistenza a imatinib in pazienti adulti.


I ricercatori hanno quindi deciso di metterlo alla prova anche nella popolazione pediatrica, iniziando con uno studio in cui hanno testato dosi crescenti del farmaco in 58 bambini con LMC pretrattati con imatinib (17 pazienti), leucemia linfoblastica acuta (LLA) cromosoma Philadelphia–positiva o LMC in fase accelerata (17 pazienti) e LLA cromosoma Philadelphia–negativa refrattaria al trattamento o leucemia mieloide acuta (LMA, 24 pazienti).


Il profilo di efficacia e sicurezza di dasatinib è apparso paragonabile a quello degli adulti, senza brutte sorprese.


La dose raccomandata per gli studi di fase II è stata fissata in 60 mg/m2 per i pazienti con LMC in fase cronica e 80 mg/m2 per gli altri gruppi di pazienti.


Il farmaco è risultato forse anche meglio tollerato nel breve termine nei bambini che negli adulti. Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea (31% dei pazienti, anche se solo nel 2% dei casi di grado 3 o 4), cefalea (rispettivamente 22% e 3%) e diarrea (21% e nessun evento di grado di grado 3 o 4).


Dei pazienti con LMC in fase cronica, l'82% ha mostrato una risposta citogenetica completa (CCyR) e il 47% una risposta molecolare maggiore. Nessun paziente con LLA Ph negativa o LMA ha risposto alla terapia, mentre, tra i pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph-positiva, il 65% ha raggiunto una CCyR  e il 35% una risposta ematologica completa confermata.


I parametri farmacocinetici del farmaco nella popolazione pediatrica sono risultati paragonabili a quelli trovati negli studi sui pazienti adulti e hanno dimostrato un assorbimento rapido del farmaco (tempo di raggiungimento della Cmax da 0,5 a 6 ore) e una rapida eliminazione (emivita media da 3 a 4,4 ore).


Nonostante l'efficacia mostrata da dasatinib nei pazienti pediatrici, ci sono questioni aperte riguardo alla possibilità di dare TKI ai bambini . Ci si chiede, per esempio, se possono essere utilizzati per un tempo molto lungo durante l'infanzia e per tutta la vita adulta.


La seconda questione importante, ha spiegato Zwaan in un’intervista, è se ci sia un sottogruppo di pazienti che si riesce a guarire con questi farmaci e quindi se sia possibile, in questo sottogruppo, sospendere il trattamento. Diversi studi, ha ricordato il ricercatore, hanno valutato e continuano a valutare la possibilità di sospendere imatinib e altri TKI nei pazienti con LMC, perché questi farmaci possono essere estremamente efficaci, ma sono anche costosi e continuare ad assumerli cronicamente può essere problematico.


"Per coloro che non possono interromperli, la domanda principale è quale farmaco, tra imatinib, nilotinib e dasatinib, abbia il miglior profilo di sicurezza a lungo termine" ha detto Zwaan.


Al momento, sono già in corso diversi di fase II e III sull’impiego di dasatinib nei pazienti pediatrici.


C.M. Zwaan, et al. Dasatinib in Children and Adolescents With Relapsed or Refractory Leukemia: Results of the CA180-018 Phase I Dose-Escalation Study of the Innovative Therapies for Children With Cancer Consortium.
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