L’aggiunta a doxorubicina di TH-302, un agente alchilante che viene attivato in condizioni di ipossia (presenti nella maggior parte dei tumori), ha mostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la risposta tumorale rispetto ai dati storici ottenuti con altri farmaci di prima linea usati per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli avanzato. Il risultato arriva da uno studio di fase II pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

L'analisi ha riguardato 91 pazienti con malattia avanzata. I partecipanti sono stati trattati con TH-302 300 mg/m2 in combinazione con doxorubicina 75 mg/m2. Il farmaco sperimentale è stato somministrato nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni, mentre la doxorubicina solo il giorno 1 di ogni ciclo. Dopo sei cicli, coloro che avevano ottenuto una risposta o una stabilizzazione della malattia sono passati a una terapia di mantenimento con il solo TH-302.

La PFS a 6 mesi (che era l’endpoint primario dello studio) è risultata del 58% (IC al 95% 46-68). I dati storici di PFS a 6 mesi associati alla chemioterapia di prima linea vanno dal 30 al 56% a seconda del sottotipo istologico.

La PFS mediana è risultata di 6,5 mesi (IC al 95% 5,8-7,7), mentre l’OS mediana di 21,5 mesi (IC al 95% 16-26,2).Inoltre, si è ottenuta una percentuale di risposta completa del 2% e una di risposta parziale del 34%.

Dei 48 pazienti sottoposti alla terapia di mantenimento con il solo TH-302, cinque sono passati da una stabilizzazione della malattia a una risposta parziale e uno da una risposta parziale a una risposta completa.

Gli eventi avversi più comuni osservati durante la terapia di induzione sono stati stanchezza, nausea, tossicità cutanea e/o delle mucose, anemia, trombocitopenia e neutropenia. Questi eventi sono risultati meno frequenti e meno gravi durante la fase di mantenimento.

"C'è un bisogno insoddisfatto di un agente terapeutico che possa aumentare l'efficacia del trattamento di prima linea con doxorubicina del sarcoma dei tessuti molli avanzato, senza aggiungere una tossicità inaccettabile" scrivono i ricercatori nella discussione.

Gli autori concludono poi dicendo che "l’efficacia e la sicurezza dei dati preliminari ottenuti con TH-302 in questo studio di fase II giustificano l'avvio di uno studio di fase III randomizzato e controllato sulla combinazione di doxorubicina e TH-302 nel sarcoma dei tessuti molli”. Studio, che, in effetti, è già partito.

Sviluppato dall’americana Threshold Pharmaceuticals, il farmaco è attualmente in fase III in due studi: il primo, appunto, sta valutando la combinazione di TH-302 con doxorubicina contro la sola doxorubicina in pazienti con sarcoma dei tessuti molli, mentre l'altro (chiamato MAESTRO) lo sta valutando in combinazione con gemcitabina contro la sola gemcitabina in pazienti con un tumore al pancreas avanzato.

Per queste due indicazioni - sarcoma dei tessuti molli e del tumore al pancreas - TH-302 ha ricevuto sia dalla Food and Drug Administration sia dalla Commissione europea lo status di farmaco orfano.

Tuttavia, convinta delle sue ampie potenzialità, Tresholds lo sta valutando anche in diversi altri studi su tumori solidi o ematalogici, anche in combinazione con trattamenti già approvati tra cui chemioterapici e farmaci antiangiogenetici.

Per esempio, TH-302 è in fase II, in combinazione con pemetrexed, contro il tumore al polmone non a piccole cellule non squamoso e, in monoterapia, contro il melanoma avanzato, mentre è in fase I/II contro il mieloma multiplo (dati interessanti in questo setting sono stati presentati all’ultimo congresso dell’ASCO, a Chicago), l’astrocitoma, il carcinoma a cellule renali e l’epatocarcinoma.

Alessandra Terzaghi

S.P. Chawla, et al. Phase II Study of the Safety and Antitumor Activity of the Hypoxia-Activated Prodrug TH-302 in Combination With Doxorubicin in Patients With Advanced Soft Tissue Sarcoma. J Clin Oncol. 2014; doi:10.1200/JCO.2013.54.3660.
leggi