L'anticorpo monoclonale denosumab si è dimostrato più efficace dell'acido zoledronico nel ritardare o prevenire la comparsa di fratture e complicanze scheletriche in pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione. E' il risultato di uno studio di fase III pubblicato il 25 febbraio 2011 su The Lancet.

Allo studio, un trial multicentrico randomizzato e in doppio cieco, hanno preso parte 1.904 pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione, naive al trattamento con bifosfonati, randomizzati a ricevere un'iniezione sottocute di denosumab 120 mg più placebo endovena, una volta al mese o un'infusione endovena di almeno 15 minuti di acido zoledronico 4 mg più placebo sottocute, una volta al mese.

Il 90% dei pazienti assegnati a denosumab e l'87% di quelli che hanno ricevuto il farmaco di controllo hanno ricevuto supplementi di calcio e vitamina D. L'endpoint primario dello studio era il tempo alla comparsa della prima complicanza scheletrica (definita come frattura, compressione spinale o necessità di ricorrere alla radioterapia o alla chirurgia per controllare il dolore o il danno osseo).

Nei soggetti trattati con denosumab, il tempo mediano alla comparsa della prima complicanza scheletrica è stato di 20,7 mesi contro 17,1 mesi nei pazienti trattati con il farmaco di controllo (HR 0,82, IC al 95% 0,71-0,95; P = 0,008). Dei pazienti trattati con denosumab, il 36% ha presentato complicanze scheletriche, rispetto al 41% dei soggetti appartenenti al gruppo di controllo.

Eventi avversi si sono presentati nel 97% dei pazienti per entrambi i gruppi in studio. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 63% del gruppo assegnato a denosumab e nel 60% dei soggetti che hanno ricevuto il farmaco di controllo. Casi di ipocalcemia si sono verificati pià frequentemente nel gruppo assegnato a denosumab (13% vs 6%). Episodi di osteonecrosi della mandibola si sono verificati nel 2% dei soggetti assegnati a denosumab e nell'1% di quelli del gruppo di controllo.

Denosumab è il primo e unico anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro il ligando di RANK. Quest'ultimo è il principale mediatore del riassorbimento osseo ed è responsabile della differenziazione, attivazione e sopravvivenza degli osteoclasti, le cellule multinucleate che hanno la funzione di riassorbire l'osso.

Denosumab inibisce direttamente il ligando di RANK a livello dell'osso corticale e trabecolare determinando un rapido miglioramento della densità dell'osso.
Lo scorso mese di maggio, la Commissione Europea ha approvato denosumab per la terapia delle donne con osteoporosi post menopausale e ad aumentato rischio di fratture e per la terapia della perdita di massa ossea in pazienti sottoposti a terapia antiandrogena a causa di tumore alla prostata. Nel novembre dello scorso anno, dopo una valutazione con procedura accelerata, l'Fda ha approvato denosumab per il trattamento dei pazienti affetti da tumore e che presentano metastasi ossee al fine di ridurre gli eventi scheletrici ad esse correlati.

K. Fizazi, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study  The Lancet, Early Online Publication, 25 February 2011 doi:10.1016/S0140-6736(10)62344-6
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