Denosumab previene le fratture da Ca mammario metastatico

Oncologia-Ematologia
L'anticorpo monoclonale denosumab si è dimostrato più efficace dell'acido zoledronico, attuale standard terapeutico, nel ritardare o prevenire la comparsa di fratture e complicanze scheletriche in pazienti con tumore al seno e metastasi ossee in un ampio studio internazionale di fase III pubblicato pochi giorni fa online sul Journal of Clinical Oncology.

Lo studio, randomizzato, controllato, in doppio cieco e double-dummy, ha coinvolto 2.046 pazienti con carcinoma mammario metastatico assegante al trattamento con denosumab 120 mg (più placebo endovena) (N = 1.026) o acido zoledronico ev alla dose di 4 mg per almeno 15 minuti per almeno 4 settimane. Tutte le pazienti assumevano inoltre quotidianamente calcio e vitamina D.

L'endpoint primario era il tempo alla comparsa delle complicanze scheletriche (fratture patologiche, necessità di radioterapia o di un intervento chirurgico per migliorare la patologia ossea secondaria al tumore o compressione spinale) nel corso dello studio. Questi eventi in letteratura sono definiti come Skeletal-Related Events (SRE).
Rispetto all'acido zoledronica, denosumab ha ritardato maggiormente sia la comparsa della prima complicanza scheletrica ( hazard ratio 0,82; IC al 95% 0,71-0,95; P = 0,01) sia la comparsa della prima complicanza e di quelle successive durante lo studio (rate ratio 0,77; IC al 95% 0,66-0,89; P = 0,001). Non solo. Il trattamento con l'anticorpo ha ottenuto anche una maggiore riduzione dei marker di turnover osseo.

Nessuna sorpresa sul fronte della sicurezza e tollerabilità. Infatti, l'incidenza degli eventi avversi (96% nel braccio denosumab e 97% nel braccio acido zoledronico) e degli eventi avversi gravi (rispettivamente 44% e 46%) è stata in linea con i dati di letteratura. Da segnalare che gli eventi avversi legati alla nefrotossicità sono stati meno frequenti nel gruppo trattato con l'anticorpo (4,9% contro 8,5%), mentre l'osteonecrosi della mandibola si è verificata raramente in entrambi i gruppi, senza differenze significative (2% contro 1,4%, P = 0,39).

L'incidenza dell'ipocalcemia è stata invece maggiore nel gruppo denosumab, ma non vi sono stati episodi fatali e l'incidenza dell'ipocalcemia di grado 3 o 4 è stata simile nei due bracci (hazard ratio 0,95, IC al 95% 0,81-1.11; P= 0,50), così come il tempo alla progressione del tumore  (hazard ratio 0,99; 95 IC al 95% 0,89-1,11; P = 0,90).

Gli autori concludono che denosumab rappresenta un'opzione terapeutica valida per prevenire o ritardare le fratture e le altre complicanze scheletriche nelle pazienti con metastasi ossee, anche alla luce della sua maggiore comodità di somministrazione, per via sottocutanea, e al fatto di non richiedere un monitoraggio renale.

Per questo, Monica Fornier, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York e autrice dell'editoriale di commento allo studio, suggerisce che "la somministrazione di denosumab potrebbe essere particolarmente vantaggiosa nelle pazienti con cancro al seno metastatico non in trattamento con una chemioterapia endovenosa, in quelli trattati con agenti nefrotossici come i composti a base di platino e per quelli anziani con una clearance della creatinina compromessa, che di solito necessitano di un aggiustamento del dosaggio del bifosfonato".

Peraltro, il risultato positivo di questo studio va ad aggiungersi a quello analogo ottenuto nel tumore alla prostata avanzato in un altro studio di fase III, presentato lo scorso giugno all'ASCO. Anche in questo caso denosumab si è dimostrato superiore all'acido zoledronico nel ritardare o prevenire la comparsa di fratture e complicanze scheletriche nei pazienti con metastasi ossee.

Circa un mese dopo, l'Fda ha concesso al farmaco la corsia preferenziale (6 mesi anziché i canonici 10) per l'esame della domanda di approvazione come trattamento dei pazienti affetti da tumore con metastasi ossee al fine di ridurre gli eventi scheletrici ad esse correlati. In Europa il farmaco è approvato, oltrechè nell'osteoporosi menopausale, anche per il trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture.

Skeletal-Related Events
Oltre al dolore, i pazienti con metastasi ossee possono presentare fratture patologiche, compressione midollare, ipercalcemia, invasione con soppressione midollare e altri effetti sistemici. Questi eventi in letteratura sono definiti come Skeletal-Related Events (SRE).

Gli eventi scheletrici e il dolore hanno dimostrato in diversi studi di peggiorare in maniera significativa la qualità di vita del paziente, riducendone l'autonomia funzionale e peggiorando lo stato psico-emozionale dello stesso. Inoltre sono ormai chiare le evidenze cliniche di una correlazione diretta tra eventi scheletrici ed incremento della mortalità nel tumore della mammella, della prostata, del polmone e nel mieloma multiplo.

AT Stopeck, A Lipton, JJ Body, et al. Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Breast Cancer: A Randomized, Double-Blind Study. JCO November 8, 2010. doi: 10.1200/JCO.2010.29.7101
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