Doppio blocco al fattore di crescita epidermico umano nel cancro colorettale metastatico. Tre studi positivi. #ESMO19

Al Congresso ESMO di Barcellona, sono stati riportati i risultati di tre studi che hanno valutato l'efficacia di diverse combinazioni terapeutiche mirate al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (CRC) con amplificazione di HER2 (CRC). In due trial Ŕ stato raggiunto l'endpoint primario di tasso di risposta ma anche il terzo ha offerto dati promettenti.

Al Congresso ESMO di Barcellona, sono stati riportati i risultati di tre studi che hanno valutato l'efficacia di diverse combinazioni terapeutiche mirate al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (CRC) con amplificazione di HER2 (CRC). In due trial è stato raggiunto l’endpoint primario di tasso di risposta ma anche il terzo ha offerto dati promettenti.

In particolare, gli studi TRIUMPH e MOUNTAINEER hanno riportato alti tassi di risposta, supportando la strategia del doppio blocco HER2 in pazienti con CRC metastatico HER2-amplificato. Tuttavia, il terzo studio, HERACLES-B, anch’esso condotto in pazienti con tumore CRC metastatico e HER2-amplificato, non ha dimostrato il tasso di risposta richiesto dall'endpoint primario.

L'amplificazione di HER2 è un obiettivo terapeutico per il 2% dei pazienti non selezionati e fino al 6% dei pazienti con CRC metastatico wild-type RAS. Tutti e tre gli studi hanno arruolato pazienti con CRC metastatico e tumori con amplificazione HER2 confermata.

Lo studio TRIUMPH (trastuzumab più pertuzumab)
Nello studio TRIUMPH di fase 2, Yoshiaki Nakamura, del Dipartimento di Oncologia gastroenterologica e gastrointestinale del National Cancer Center Hospital East di Kashiwa (Giappone) e colleghi hanno arruolato 19 pazienti con CRC metastatico RAS wild-type e HER-amplificato che è stato confermato da analisi del tessuto centrale e/o del ctDNA (DNA tumorale circolante) usando il saggio Guardant360.

I pazienti eleggibili avevano anche dimostrato intolleranza o erano refrattari alla chemioterapia standard, inclusa la terapia diretta ai recettori del fattore di crescita anti-epidermico (EGFR).

Tutti i pazienti hanno ricevuto trastuzumab più pertuzumab, agenti diretti all’HER2, ogni 3 settimane. L'analisi dell'endpoint primario - percentuale di tasso risposta obiettiva (ORR) confermata mediante valutazione dello sperimentatore, è stata eseguita separatamente per i pazienti positivi ai tessuti e per i pazienti positivi per ctDNA.

Ciascun gruppo ha richiesto un minimo di 25 pazienti per testare la soglia di ORR del 5% contro l'ORR previsto del 30%. All'interno di questi parametri, sono state necessarie 5 risposte confermate per determinare la significatività statistica.

Diciotto dei pazienti arruolati erano valutabili per la risposta alla prima valutazione. L' amplificazione di HER2 è stata confermata in entrambi i campioni di tessuto e ctDNA in 14 pazienti, nel solo tessuto in 3, e un solo paziente è stato confermato dal solo ctDNA , che ha consentito di assegnare rispettivamente 17 e 15 pazienti al gruppo positivo per tessuto e per ctDNA.

L'analisi del gruppo positivo per tessuto ha dimostrato 6 risposte confermate per un ORR del 35% (IC al 95% 14-62%). L'ORR includeva una risposta completa (CR) e 5 risposte parziali (PR). Nel gruppo positivo al ctDNA, l'ORR era del 33% (IC al 95%,12-62%) e includeva una CR e 4 PR.

Entrambi i bracci avevano la stessa sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 4,0 mesi (IC al 95% 1,4-5,6 mesi nel braccio positivo per tessuto e IC al 95% 1,3-5,6 mesi nel braccio positivo per ctDNA ). Il follow-up mediano è stato di 5,4 mesi.

Tutti i pazienti con mutazioni clonali di ctDNA in RAS, BRAF, PIK3CA o HER2 al basale hanno dimostrato la progressione della malattia come migliore risposta.

L'ORR confermato nei pazienti con RAS/BRAF/PIK3CA/HER2 wild-type al ctDNA basale era del 54,5% (IC al 95% 23-83%) nel gruppo tessuto-positivo e del 45,5% (IC 95% al 17-77 %) nel gruppo positivo al ctDNA, rispettivamente.

I pazienti con RAS/BRAF/PIK3CA/HER2 wild-type al ctDNA avevano anche una PFS mediana più elevata rispetto ai pazienti con qualsiasi mutazione RAS/BRAF/PIK3CA/HER2 al ctDNA: 5,6 (IC al 95%,2,8-7,7) vs. 1,4  (IC al 95% 0,5-1,8) mesi nel gruppo tessuto-positivo; 5,6 (IC al 95% 1,3-6,2) vs. 1,4 (IC al 95% 1,2-1,8) mesi nel gruppo ctDNA-positivo.

Con la combinazione di trastuzumab più pertuzumab, sono stati riportati una riduzione della frazione di eiezione di grado 3 correlata al trattamento e una reazione correlata all'infusione.

Lo studio MOUNTAINEER (tucatinib più trastuzumab)
John H. Strickler, del Duke University Medical Center di Durham (USA), ha presentato i primi risultati dello studio multicentrico in aperto di fase 2 a braccio singolo MOUNTAINEER per conto dei co-investigatori e dell’Academic and Community Cancer Research United (ACCRU ) network. L'incidenza dell'amplificazione di HER2 era maggiore nei pazienti con CRC metastatico wild-type RAS.

Tucatinib è un inibitore orale della tirosin chinasi di nuovo sviluppo potente e altamente selettivo del recettore HER2 che, in associazione con trastuzumab, ha dimostrato un'attività antitumorale significativamente maggiore rispetto a uno solo dei due agenti in modelli di xenotrapianto paziente-derivato di CRC metastatico HER2-positivo, fornendo così il razionale dello studio.

Per l'inclusione nel MOUNTAINEER, i pazienti dovevano avere CRC metastatico RAS wild type RAS e HER2-amplifiatco. L'amplificazione e/o la sovraespressione di HER2 sono state confermate nel tessuto tumorale mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS), ibridazione in situ fluorescente (FISH) o immunoistochimica (3+ o 2+ e amplificata da FISH).

I pazienti dovevano anche aver ricevuto un trattamento precedente con 5-FU, oxaliplatino, irinotecan e un anticorpo anti-VEGF; mentre i pazienti che avevano ricevuto una terapia anti-HER2 in precedenza erano esclusi.

Dei 26 pazienti arruolati, il 62% era di sesso maschile con un'età media di 50 anni (range: da 24 a 70 anni). Il sito di origine del tumore primario era il colon destro in 4 pazienti, il colon sinistro o il retto in 17 pazienti, il colon trasverso in 3 pazienti e siti sovrapposti/multipli in 2 pazienti.

I pazienti sono stati trattati con tucatinib orale alla dose di 300 mg due volte al giorno e a dosi standard di trastuzumab per via endovenosa ogni 3 settimane. L'endpoint primario era ORR per RECIST v1.1.

Lo studio ha utilizzato un disegno di Fleming a 2 stadi per confrontare ORR da 20% (null) al 40% (alt) in 10 o 25 pazienti valutabili con necessità di avere 8 risposte per raggiungere l'endpoint primario di efficacia.

Al 26 aprile 2019, 26 pazienti arruolati e 23 pazienti hanno completato una più di una valutazione della risposta ed erano valutabili. Tra questi, l'ORR era del 52%, che includeva 12 CR/PR con 6 pazienti aggiuntivi con malattia stabile (SD); 5 pazienti avevano progressione della malattia. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta.

Il tasso di beneficio clinico, definito come CR più PR più SD che è stato mantenuto per almeno 4 mesi, era del 64%.
La PFS mediana è stata di 8,1 mesi (IC al 95%, 3,8-non stimato [NE]). La sopravvivenza globale mediana è stata di 18,7 mesi (IC al 95%, 12,3-NE).

Due (8%) pazienti presentavano eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado 3, ma non c'erano TRAE di grado 4/5. I TRAE più comuni includevano aumenti di AST e ALT di grado 1 nel 38% e 23% dei pazienti, rispettivamente. Diarrea di grado 1, 2 e 3 sono state riportate rispettivamente nel 4%, 15% e 4% dei pazienti.

Lo studio HERACLES-B (pertuzumab più trastuzumab emtansine)
Andrea Sartore-Bianchi e colleghi, del Centro Oncologico di Niguarda e dell'Università di Milano, sono stati i primi a dimostrare con lo studio clinico multicentrico HERACLES-A che un doppio blocco di HER2 è efficace nei pazienti con CRC metastatico con tumori che ospitano l'amplificazione di questo oncogene , fornendo un’ORR fino al 30% con la combinazione di trastuzumab e lapatinib.

Sulla base di questo, è stato avviato lo studio HERACLES-B di fase II in aperto, che ha valutato un approccio chemioterapia-mirato con una combinazione di pertuzumab e trastuzumab emtansine (T-DM1) in pazienti con CRC metastatico, RAS/BRAF wild-type e HER2-amplificato.

I pazienti eleggibili avevano un performance status 0-1 e mostravano una progressione della malattia dopo trattamento con regimi contenenti 5-FU, oxaliplatino, irinotecan e anti-EGFR. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 precedenti regimi.

Tutti i pazienti sono stati trattati con pertuzumab a 840 mg per carico endovenoso, seguito da 420 mg iv ogni 3 settimane e con T-DM1 a 3,6 mg/kg ogni 3 settimane. Sono state eseguite analisi molecolari basate sull’NGS del tessuto tumorale e di campioni di plasma.

L'ORR fungeva da endpoint primario e la PFS era l'endpoint secondario. Lo studio ha utilizzato un disegno Fleming/Hern (H0 = ORR 10%; α = 0,05; potenza = 0,85), che ha richiesto 7 (30%) pazienti per dimostrare una PR o una CR.

Dei 30 pazienti arruolati da agosto 2016 a marzo 2018, tutti erano valutabili per efficacia al momento del completamento del termine della raccolta dei dati e della revisione radiologica centralizzata.

Alla data cut-off, l'ORR era del 10% (IC al 95% 40-28%) e il 70% (IC al 95% 50-85) dei pazienti mostrava una SD, mentre la PFS mediana era di 4,8 mesi (IC 95% al 3,6 -5,8), che rappresentava un confronto favorevole con la PFS mediana storica di 4,2 mesi riportata in HERACLES-A.

Pertanto, la maggior parte dei pazienti con CRC metastatico RAS/BRAF wild-type HER2-positivi non ha mostrato una ORR migliorato ma ha raggiunto una SD e una PFS prolungata a seguito di terapia mirata con pertuzumab combinato e T-DM1.

Un'espressione elevata di HER2 più mediante punteggio immunoistochimico (3+ contro 2+) è stata associata a maggiori ORR e SD della durata di 4 mesi (p = 0,03).

In totale, sono stati somministrati 296 cicli di trattamento. Eventi avversi di grado pari o inferiore a 2 si sono verificati nell'84% dei cicli, eventi che consistevano principalmente in nausea e fatigue. TRAE (eventi avversi di trombocitopenia di grado 3) sono stati osservati in due pazienti.

La lezione tratta dall’insieme delle tre sperimentazioni
Gli studi TRIUMPH e MOUNTAINEER hanno raggiunto i rispettivi endpoint primari di efficacia in termini di ORR.

Lo studio TRIUMPH è il primo a valutare prospetticamente l'efficacia del doppio blocco HER2 per CRC metastatico con amplificazione HER2 mediante analisi tissutale o ctDNA e ha dimostrato un'attività promettente con la combinazione di trastuzumab più pertuzumab in pazienti con CRC metastatico refrattario al trattamento con amplificazione HER2 nei tessuti e/o nel ctDNA.

Inoltre, gli autori hanno concluso che la combinazione ha un profilo di tossicità accettabile che è coerente con le relazioni precedenti per ciascun agente. Hanno inoltre osservato che le mutazioni clonali oncogeniche driver del ctDNA, come KRAS, BRAF, PIK3CA o HER2, possono essere predittive di resistenza primaria al trattamento.

Lo studio MOUNTAINEER ha dimostrato un'attività promettente per tucatinib e trastuzumab, con più della metà dei pazienti valutabili con CRC metastatico amplificato con RAS wild type e HER2-amplificato che hanno ottenuto una risposta obiettiva.

Anche la combinazione di studio è stata ben tollerata. Questi risultati suggeriscono che è giustificata un'ulteriore espansione dello studio MOUNTAINEER in pazienti con CRC metastatico HER-amplificato.

Sebbene HERACLES-B non abbia raggiunto il suo endpoint primario (ORR), gli autori hanno notato che il controllo della malattia (PR più SD) è stato raggiunto nell'80% dei pazienti con una PFS mediana di 4,8 mesi che si confronta favorevolmente con i 4,2 mesi mediani raggiunti nel positivo HERACLES-A.

Pertanto, gli autori hanno proposto che l'ORR potrebbe essere stata diminuita dalla dose più bassa di trastuzumab somministrata con T-DM1, mentre la PFS più lunga potrebbe essere il risultato dell'effetto combinato "a spazzola larga" (broad-brush) di emtansine e della sinergia con pertuzumab.

Arturo Zenorini

Nakamura Y, et al. TRIUMPH: Primary Efficacy of a Phase II Trial of Trastuzumab (T) and Pertuzumab (P) in Patients (pts) with Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) with HER2 (ERBB2) Amplification (amp) in Tumor Tissue or Circulating Tumor DNA (ctDNA): A GOZILA Sub-study. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5):v199-200. 10.1093/annonc/mdz246.004
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Strickler JH, et al. Trastuzumab and tucatinib for the treatment of HER2 amplified metastatic colorectal cancer (mCRC): Initial results from the MOUNTAINEER trial. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5):v200.10.1093/annonc/mdz246.005
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Sartore-Bianchi A, et al. Phase II Study of Pertuzumab and Trastuzumab-emtansine (T-DM1) in Patients with HER2-positive Metastatic Colorectal Cancer: the HERACLES-B (HER2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification, cohort B) Trial. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5):v869-870. 10.1093/annonc/mdz394.024
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