Doppio inibitore di HDAC e PI3K promettente contro mieloma e linfoma

CUDC-907, un nuovo agente che inibisce sia l'istone deacetilasi (HDAC) sia la fosfatidilinolsitolo 3 chinasi (PI3K), si è dimostrato promettente in uno studio multicentrico di fase I su pazienti affetti da linfoma o mieloma multiplo recidivante o refrattario o linfoma. I risultati dello studio sono stati pubblicati da poco su The Lancet Oncology.

CUDC-907, un nuovo agente che inibisce sia l’istone deacetilasi (HDAC) sia la fosfatidilinolsitolo 3 chinasi (PI3K), si è dimostrato promettente in uno studio multicentrico di fase I su pazienti affetti da linfoma o mieloma multiplo recidivante o refrattario o linfoma. I risultati dello studio sono stati pubblicati da poco su The Lancet Oncology.

"Le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da linfoma o mieloma multiplo recidivato o refrattario sono limitate" scrivono i ricercatori, guidati da Anas Younes, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Gli enzimi HDAC e PI3K sono membri di pathway oncogenici comuni nelle neoplasie ematologiche. Pertanto, Younes e i colleghi hanno valutato la sicurezza complessiva e l'attività preliminare di CUDC-907 in monoterapia con questo studio di dose-escalation al quale hanno partecipato quattro centri statunitensi.

Il farmaco è stato somministrato a pazienti secondo schedule differenti – somministrazione giornaliera, intermittente (due o tre volte alla settimana) e 5 giorni sì e 2 giorni no - e si è trovata un’attività antitumorale complessiva del 14% nei pazienti valutabili.

Per confermare l'attività del farmaco, è in attualmente in corso la parte di espansione della dose con il dosaggio raccomandato per la fase II (60 mg per 5 giorni seguiti da 2 giorni di riposo senza il farmaco) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma di Hodgkin e linfoma a cellule T.

Lo studio di fase I, in aperto, ha coinvolto 44 pazienti di almeno 18 anni di età affetti da linfoma o mieloma multiplo refrattario o recidivato dopo due o più regimi terapeutici precedenti.

La dose iniziale di CUDC-907 è stato di 30 mg per la somministrazione giornaliera e 60 mg per le altre schedule, con incrementi di 30 mg.

Dieci pazienti sono stati assegnati alla somministrazione una volta al giorno; 12 alla somministrazione due volte alla settimana; 13 alla somministrazione tre volte alla settimana e sette alla somministrazione 5 giorni sì e 2 giorni no. La dose massima tollerata per ogni schedula è risultata, rispettivamente, di 60 mg, 150 mg, 150 mg e 60 mg.

Cinque dei 37 pazienti valutabili hanno ottenuto una risposta obiettiva al farmaco, in due casi completa e nei rimenenti tre parziale. Tutti e cinque queste risposte si sono osservate in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, di cui tre in pazienti con linfoma follicolare trasformato in un linfoma diffuso a grandi cellule B. Invece, il 57% dei pazienti ha avuto una stabilizzazione della malattia, inclusi i pazienti con linfoma di Hodgkin e il mieloma multiplo.

La maggior parte dei pazienti (84%) ha dovuto interrompere l'assunzione del farmaco a causa della progressione della malattia o di segni clinici di malattia progressiva. La tossicità dose-limitante si è potuta valutare in 40 pazienti e si sono manifestate quattro tossicità dose-limitanti in tre pazienti. Le tossicità dose-limitanti sono state la diarrea e l’iperglicemia in un paziente trattato con 60 mg di CUDC-907 giornalmente, l’iperglicemia in un paziente assegnato a 150 mg due volte alla settimana e la diarrea in un paziente assegnato a 150 mg tre volte alla settimana.

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 è stata del 43% e un quarto dei pazienti ha avuto un evento avverso grave. Gli eventi avversi hanno constretto i ricercatori a ridurre il dosaggio nel 14% dei pazienti e a interrompere il trattamento nel 16%.

In un editoriale che accompagna lo studio, Paul G. Richardson, del Jerome Lipper Multiple Myeloma del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, scrive che questo studio aveva un forte razionale, visto che entrambi i target enziamtici sono membri di pathway oncogenici comuni.

"In questo studio, i ricercatori sono stati in grado di individuare le risposte migliori in un gruppo di pazienti con linfoma follicolare trasformato in un linfoma diffuso a grandi cellule B, un setting caratterizzato da un forte bisogno medico non soddisfatto" scrive l’esperto.

Inoltre, aggiunge Richardson, "nei pazienti con mieloma sono stati segnalati casi di stabilizzazione della malattia, il che, data la recidiva e la refrattarietà e la precedente esposizione a inibitori dell’HDAC, suggerisce che questo particolare agente orale, in combinazione con altri farmaci, potrebbe essere di particolare interesse per il mieloma recidivato o refrattario".

A. Younes, et al. Safety, tolerability, and preliminary activity of CUDC-907, a first-in-class, oral, dual inhibitor of HDAC and PI3K, in patients with relapsed or refractory lymphoma or multiple myeloma: an open-label, dose-escalation, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016; doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00584-7.
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