Due inibitori del proteasoma sviluppati per il trattamento del mieloma multiplo – carfilzomib, già approvato dalla Food and Drug Administration, e oprozomib – potrebbero avere effetti benefici anche direttamente sul tessuto osseo. A suggerirlo è uno studio sull’animale pubblicato da poco sulla rivista Leukemia.

La ricerca, condotta su topi sani, indica che questi farmaci inibiscono il riassorbimento osseo e aumentano la formazione di nuovo osso, indipendentemente dai loro effetti sulle cellule emopoietiche anomale responsabili del mieloma.

Inoltre, il lavoro dimostra che in modelli murini di mieloma, entrambi i farmaci hanno bloccato la perdita ossea e ridotto l’impatto del tumore, con effetti in genere più pronunciati rispetto a quelli del farmaco pioniere di questa classe, bortezomib.

Gli inibitori del proteasoma, bortezomib, sono diventati un elemento basilare del trattamento del mieloma multiplo, grazie alla loro capacità di inibire la proliferazione delle cellule mielomatose, di promuoverne la morte e anche di modificare le loro interazioni con altre cellule nel midollo osseo.

Si pensa che tali interazioni siano alla base delle ben note complicanze ossee del mieloma multiplo, favorendo la crescita e l'attività di riassorbimento osseo degli osteoclasti, oltre a inibire la produzione dell’osso da parte degli osteoblasti.

Gli esperimenti sull’animale appena pubblicati suggeriscono che i farmaci di questa classe possano contrastare questi ultimi effetti, stimolando direttamente gli osteoblasti e inibendo direttamente gli osteoclasti, a prescindere dalla loro attività contro le cellule mielomatose.

"I nostri dati dimostrano che carfilzomib e oprozomib inibiscono effettivamente la crescita del mieloma e modificano il microambiente osseo favorendo il passaggio da uno stato catabolico a uno anabolico” scrivono i ricercatori, guidati da Katherine Weilbaecher, della Washington University di St. Louis (Missouri).

Innanzitutto, i ricercatori hanno trattato cellule di mieloma umano in coltura con i due agenti, confermando che essi sono in grado di uccidere le cellule tumorali indipendentemente dal fatto che l'esposizione al farmaco fosse continua o intermittente, situazione, quest'ultima, che riflette in modo più realistico l'esposizione che ha luogo nelle varie situazioni cliniche.

Altri esperimenti in vitro hanno dimostrato che questi farmaci hanno inibito la differenziazione e l'attività degli osteoclasti, ma hanno anche aumentato la differenziazione degli osteoblasti e promosso la mineralizzazione ossea.

Successivamente, il gruppo ha effettuato una serie di esperimenti per verificare che i farmaci mantenessero questi effetti anche in vivo.

Il trattamento per via endovenosa con carfilzomib e quello per via orale con oprozomib in topi normali per 2 settimane si è associato a un aumento dei marker di formazione ossea, come il propeptide N-terminale del procollagene di tipo I, nonché del volume osseo trabecolare e della densità ossea, come indicato dalla Tc.

Infine, i ricercatori hanno testato bortezomib, carfilzomib, e oprozomib in un modello murino di mieloma multiplo.

Tutti e tre i farmaci hanno mostrato di ridurre significativamente la massa tumorale e si sono associati a variazioni favorevoli dei marker di turnover osseo, indicative di un minore riassorbimento e di una maggiore formazione ossea.

Inoltre, si è osservata una tendenza a un aumento superiore del propeptide N-terminale del procollagene di tipo I con carfilzomib e oprozomib rispetto a bortezomib, anche se le differenze non erano statisticamente significative..

Gli autori scrivono nella discussione del lavoro che sono ora necessari studi clinici che si concentrino sui "marker di turnover osseo, sulla densità minerale ossea e sulla documentazione di eventi scheletrici, dati che sarebbero di particolare valore per determinare se questi nuovi inibitori del proteasoma ottengono vantaggi significativi tanto sul mieloma che sulla malattia ossea ad esso associata”.

M. Hurchla, et al. The epoxyketone-based proteasome inhibitors carfilzomib and orally bioavailable oprozomib have anti-resorptive and bone-anabolic activity in addition to anti-myeloma effects. Leukemia 2012; doi: 10.1038/leu.2012.183.
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