Duvelisib (IPI-145), un inibitore della trasduzione del segnale attraverso PI3K-delta e  PI3K-delta, ha dimostrato un profilo rischio-beneficio favorevole nei pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivato/refrattario indolente in un studio di fase I presentato al congresso della Società Americana di Ematologia (ASH), a San Francisco.

Le percentuali di risposta, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) ottenute somministrando duvelisib in monoterapia sono risultate incoraggianti e la maggior parte degli eventi avversi si è dimostrata reversibile e clinicamente gestibile.

"PI3K-delta e PI3K-gamma supportano la crescita e la sopravvivenza delle neoplasie a cellule B e a cellule T e trasmettono il segnale dai recettori della superficie cellulare, come il recettore delle cellule B, attraverso la fosforilazione di AKT, provocando la differenziazione, la proliferazione, l’attivazione e la migrazione cellulare" ha spiegato il primo firmatario del lavoro, Ian Flinn, direttore del Programma sulle Neoplasie Ematologiche del Sarah Cannon Research Institute di Nashville.

Duvelisib è un farmaco orale che inibisce le isoforme delta e gamma dell’enzima PI3K, e quindi la sopravvivenza delle cellule B delle cellule T maligne. Ha effetti diretti sulle cellule tumorali e impedisce anche le interazioni delle cellule tumorali con il microambiente. A dosi di 25 mg due volte al giorno o superiori. In studi precedenti è stato dimostrato che a dosi superiori a 25 mg duvelisib è in grado di inibire PI3K-delta e PI3K-gamma in tutto il range di dosaggio testato.

Flinn ha presentato i risultati di uno studio di fase I in cui duvelisib stato somministrato continuativamente in cicli di 28 giorni in 36 pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente, 18 dei quali sono stati trattati con 25 mg/die, che è la dose selezionata per gli studi di fase II e la fase III, mentre 16 hanno ricevuto la dose massima tollerata, pari a 75 mg due volte al giorno. Un paziente è stato trattato con un dosaggio di 15 mg/die e uno con 50 mg/die.

Nella coorte trattata con 25 mg/die, i pazienti avevano un'età mediana di 63 anni e avevano fatto in precedenza una mediana di tre terapie sistemiche (il 58% aveva fatto in precedenza almeno tre terapie sistemiche).

In oltre un terzo dei casi erano passati meno di 6 mesi dalla terapia precedente. La durata mediana del trattamento con duvelisib è stata di 11,8 mesi e il 26% dei pazienti è rimasto in terapia con 25 mg/die per 24 mesi o più. Sette pazienti (il 37%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi e quattro (21%) a causa della progressione della malattia.

"Il trattamento con duvelisib si è associato a una riduzione dei marcatori farmacodinamici associati al microambiente tumorale nei tumori a cellule B, tra cui CCL17 e IL-10. L'entità della riduzione è risultata indipendente dalla dose " ha detto Flinn.

Le risposte sono state valutate sulla base dei criteri rivisti dell’International Working Group (2007), aggiungendo i criteri per la macroglobulinemia di Waldenström/linfoma linfoplasmacellulare, se necessario.

Flinn e i colleghi hanno osservato un’attività clinica con tutti i dosaggi di duvelisib. Nei 18 pazienti valutabili trattati con 25 mg due volte al giorno, la percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata del 72% e quella di remissione completa del 33%. Le remissioni si sono verificate rapidamente" ha detto Flinn. "Il tempo mediano di risposta è stato di 1,8 mesi e il 77% dei pazienti che hanno risposto hanno mostrato una risposta già alla prima visita di valutazione".

Le risposte sono risultate coerenti nei diversi tipi di linfoma di Hodgkin. Tra i pazienti con linfoma follicolare, l'ORR è stata del 69% (9 pazienti su 13 valutabili) e la risposta completa del 38% (5 pazienti su 13 valutabili).

Tutti i partecipanti hanno dimostrato alla Tac una riduzione dei linfonodi e 13 su 17 (il 76%) trattati con 25 mg due volte al giorno hanno ottenuto una riduzione di almeno il 50% delle adenopatie. La PFS mediana e l’OS mediana non sono ancora state raggiunte, mentre la PFS a 24 mesi è risultata del 69% e l’OS a 24 mesi dell’89%.

In tutto il range di dosaggio valutato, duvelisib ha dimostrato un profilo di sicurezza accettabile. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 verificatisi nel gruppo trattato con 25 mg/due volte al giorno sono stati diarrea (32%) e aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) o dell’aspartato aminotransferasi (AST) (32%), seguiti da neutropenia (11%) e polmonite (11%). L’11% dei pazienti ha sviluppato neutropenia di grado 4, il 5% ha avuto una polmonite di grado 4 e il 5% ha mostrato un aumento di grado 4 dell’ALT o dell’AST. Gli eventi avversi più comuni responsabili dell’interruzione del trattamento sono stati gli incrementi dell’AST o dell’ALT (11%).

I risultati giustificano la valutazione attualmente in corso in studi di fase II e III di duvelisib alla dose di 25 mg due volte al giorno, in monoterapia e in combinazione con altri agenti, in pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente.

Flinn I, Oki Y, Patel M, et al. a Phase 1 evaluation of duvelisib (IPI-145), a PI3K-δ,γ inhibitor, in patients with relapsed/refractory iNHL. Presented at: the 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 802.
leggi