Le metastasi cerebrali rappresentano una sfida significativa nel trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo, essendo associate a elevata morbilità e mortalità. Recenti studi hanno evidenziato l'efficacia delle combinazioni terapeutiche a base di neratinib nel migliorare le risposte del sistema nervoso centrale (SNC) in queste pazienti.

Questo articolo analizza i risultati di una revisione della letteratura presentata alla 42ª Conferenza Annuale sul Cancro al Seno di Miami, focalizzandosi sull'efficacia e la sicurezza del neratinib in combinazione con altri agenti terapeutici.

Meccanismo d'azione del neratinib
Il neratinib è un inibitore irreversibile della tirosina chinasi (TKI) che agisce bloccando la famiglia dei recettori HER (HER1, HER2 e HER4). Legandosi in modo covalente al sito di legame dell'ATP di questi recettori, neratinib inibisce la trasduzione del segnale del fattore di crescita mitogeno, riducendo l'autofosforilazione di EGFR e HER2 e inibendo le vie di segnale a valle MAPK e AKT. Questo porta a un'inibizione prolungata delle vie che promuovono la crescita cellulare nel carcinoma mammario con HER2 amplificato o iperespresso o HER2 mutato.

Evidenze cliniche sull'efficacia del neratinib nel SNC
La revisione presentata a Miami ha incluso dati da studi clinici prospettici che hanno riportato risultati specifici per il SNC in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo:

• Studio TBCRC 022: Questo studio di fase 2 ha valutato l'efficacia del neratinib in combinazione con capecitabina o T-DM1 in pazienti con metastasi cerebrali misurabili e progressive. Le risposte obiettive intracraniche (CNS ORR) sono state del 48,6% nei pazienti senza precedente esposizione a lapatinib e del 33,3% in quelli con precedente esposizione. Inoltre, nei pazienti precedentemente trattati con T-DM1, la combinazione di neratinib e T-DM1 ha mostrato un tasso di risposta del 23,8%.

• Studio NALA: Questo studio di fase 3 ha confrontato neratinib più capecitabina con lapatinib più capecitabina in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, inclusi quelli con metastasi cerebrali asintomatiche o stabili. Nel sottogruppo con metastasi cerebrali, il tasso di risposta intracranica è stato del 26,3% nel braccio neratinib rispetto al 15,4% nel braccio lapatinib. Inoltre, il tempo mediano alla progressione del SNC è stato di 12,4 mesi con neratinib contro 8,3 mesi con lapatinib.

• Studio NEfERT-T: Questo studio di fase 2 ha valutato neratinib più paclitaxel rispetto a trastuzumab più paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Sebbene il numero di pazienti con metastasi cerebrali al basale fosse limitato, i dati suggeriscono una riduzione del rischio di progressione del SNC nel braccio neratinib.

Profilo di sicurezza del neratinib
Il neratinib è generalmente ben tollerato; tuttavia, la diarrea è l'effetto collaterale più comune, con un'incidenza di grado 3 o superiore in circa il 25% dei pazienti. Per gestire questo effetto, si raccomanda la profilassi con loperamide durante il primo ciclo di trattamento. Altri eventi avversi comuni includono affaticamento, nausea e aumenti degli enzimi epatici, ma la maggior parte di questi è di grado lieve o moderato.

Prospettive future
Nonostante i risultati promettenti, rimangono questioni aperte riguardo alla sequenza ottimale dei trattamenti dopo la progressione con altri agenti anti-HER2, come tucatinib, trastuzumab deruxtecan e T-DM1. Sono necessari ulteriori studi prospettici con metodologie standardizzate e coorti di pazienti più ampie per valutare l'impatto clinico delle combinazioni terapeutiche a base di neratinib nel trattamento delle metastasi cerebrali da carcinoma mammario HER2-positivo.

Bibliografia
Comunicato Agenzia Italiana del Farmaco. "Fda approva un nuovo trattamento per ridurre il rischio di recidive del cancro al seno." leggi


European Medicines Agency. "Nerlynx, INN-neratinib." leggi

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