Emapalumab opzione promettente per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria. #ASH2018

Il trattamento con un nuovo anticorpo diretto contro l'interferone-gamma, emapalumab, si Ŕ associato a una risposta complessiva (ORR) superiore al 60% in una coorte di bambini affetti da linfoistiocitosi emofagocitica primaria, nello studio NI-0501-04, un trial multicentrico internazionale di fase 2/3 presentato al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego.

Il trattamento con un nuovo anticorpo diretto contro l’interferone-gamma, emapalumab, si è associato a una risposta complessiva (ORR) superiore al 60% in una coorte di bambini affetti da linfoistiocitosi emofagocitica primaria, nello studio NI-0501-04, un trial multicentrico internazionale di fase 2/3 presentato al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego.
Il trial, in aperto, a braccio singolo è stato coordinato e presentato dal professor Franco Locatelli, dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCCS di Roma.

La linfoistiocitosi emofagocitica primaria
La linfoistiocitosi emofagocitica è una rara malattia genetica caratterizzata da iperinfiammazione dovuta principalmente all'elevata produzione di interferone-gamma, che porta ad avere febbre prolungata, splenomegalia/epatomegalia, citopenie, coagulopatia, ipertrigliceridemia, emofagocitosi e ipercitochinemia.

Attualmente non ci sono trattamenti approvati per la linfoistiocitosi emofagocitica e i tentativi recenti di migliorare il regime HLH-94, a base di etoposide e desametasone, non hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche può essere curativo, ma comporta rischi e complicazioni; inoltre, per arrivarci occorre tenere sotto controllo l’abnorme risposta infiammatoria che caratterizza la malattia.

«I pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica primaria presentano un bisogno medico insoddisfatto. Questi pazienti presentano segni e sintomi clinici severi che, se non riconosciuti e trattati tempestivamente, possono addirittura portare alla morte dei pazienti» ha spiegato Locatelli in conferenza stampa.

Emapalumab
Emapalumab è un anticorpo monoclonale sviluppato specificamente allo scopo di trattare la linfoistiocitosi emofagocitica primaria legandosi all'interferone-gamma e neutralizzandolo. Il farmaco è stato approvato nel novembre scorso dalla Food and Drug Administration come primo trattamento per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria e il via libera dell’agenzia si è basato, in parte, sui risultati di questo studio.
«È un IgG1 completamente umana in grado di riconoscere pienamente sia l'interferone-gamma sia l'interferone-gamma legato al suo recettore", ha spiegato Locatelli, aggiungendo che «l'uso di questo anticorpo monoclonale
impedisce la dimerizzazione dei recettori dell'interferone-gamma, bloccando la cascata che viene attivata dall'iperproduzione di questa molecola».

Il disegno dello studio NI-0501-04
L'analisi ha coinvolto 34 pazienti (età media 0,85 anni; per il 52,9% donne), di cui 27 già trattati senza successo con precedenti terapie e 30 con sintomi di interessamento del sistema nervoso centrale.
Emapalumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose iniziale di 1 mg/kg ogni 3-4 giorni e il protocollo dello studio prevedeva aumenti fino a 3 mg/kg, 6 mg/kg e 10 mg/kg, se necessario. I pazienti sono stati trattati in concomitanza con desametasone a un dosaggio che andava da 5 mg/m2 a 10 mg/m2 e che poteva essere diminuito gradualmente durante lo studio.

La durata del trattamento prevista dal protocollo era di 8 settimane, anche se poteva essere ridotta a un minimo di 4 settimane o prolungata fino al momento del trapianto allogenico.
L’ORR, definita come normalizzazione o miglioramento almeno del 50% rispetto al basale della febbre, della splenomegalia, della citopenia, dell’iperferritinemia, dei livelli di fibrogeno o D-Dimero e delle alterazioni cerebrali, senza un peggioramento prolungato dei livelli sierici di sCD25, era l’endpoint primario dello studio.

Risposte quasi nel 65% dei pazienti
L’ORR è risultata del 63% (IC al 95% 42-81; P = 0,0134) nel sottogruppo di pazienti già trattati in precedenza con un’altra terapia e del 64,7% (IC 95% al 46-80; P= 0,0031) nell’intera coorte studiata; si è, quindi, raggiunto l’endpoint primario di efficacia.

Il tempo mediano di risposta è stato di 8 giorni in entrambi i gruppi, «un tempo davvero breve; i pazienti hanno ottenuto la risposta già dopo la seconda dose di anticorpo», ha sottolineato Locatelli.
Il professore ha aggiunto che le risposte sono state durature, con una durata mediana cumulativa della risposta fino al condizionamento per il trapianto pari a 33 giorni nel gruppo di pazienti già trattati e 33,5 giorni per. Inoltre, i pazienti sono rimasti in risposta per una mediana pari al 75% dei giorni di trattamento.

Infusioni ben tollerate
Locatelli ha riferito che le Infusioni di emapalumab sono risultate in genere ben tollerate e il 27% dei pazienti ha mostrato reazioni correlate all’infusione lievi o moderate.
Nel complesso, gli eventi avversi hanno avuto un’incidenza del 96% nel gruppo dei pazienti già trattati e del 94% nell’intera coorte. «Questi bambini sono molto fragili, quindi non sorprende che siano stati segnalati diversi eventi avversi» ha osservato il professore.

Sebbene si siano manifestati eventi avversi gravi in circa la metà dei pazienti in ciascun gruppo, solo il 3,7% di quelli già trattati e il 2,9% di quelli dell’intera coorte hanno interrotto il trattamento a causa di qualche evento avverso.

Gli eventi avversi riferiti comunemente in tutti i pazienti trattati sono stati infezioni (56%), ipertensione (35%), reazioni correlate all'infusione (27%) e piressia (24%).
Inoltre, ha riferito l’ematologo, non si sono osservati effetti off-target.

In conclusione
«I nostri risultati indicano che emapalumab deve essere considerato come una nuova opzione terapeutica per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria grazie al suo meccanismo d'azione mirato» scrivono Locatelli e i colleghi nelle conclusioni.

«Il trattamento con emapalumab è stato in grado di controllare l'attività della linfoistiocitosi emofagocitica con un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole in una popolazione molto fragile» concludono gli autori, aggiungendo anche che la maggior parte dei pazienti ha potuto procedere al trapianto con esito favorevole.

F. Locatelli, et al. Safety and Efficacy of Emapalumab in Pediatric Patients with Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. ASH 2018; abstract LBA-6.
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