Oncologia-Ematologia Congresso ASCO 2020

Ematologia, anti anti CD-47 magrolimab promettente in fase I per sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta 

Sono incoraggianti i risultati di uno studio di fase Ib a singolo braccio, condotto in aperto con magrolimab - un anticorpo monoclonale sperimentale anti-CD47- utilizzato in combinazione con azacitidina in pazienti con sindrome mielodisplastica (SMD) non trattati in precedenza e in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) non idonei a chemioterapia intensiva e non trattati in precedenza (inclusi pazienti con LMA con mutazione TP53, una popolazione con gravi bisogni medici insoddisfatti). 

Sono incoraggianti i risultati di uno studio di fase Ib a singolo braccio, condotto in aperto con magrolimab – un anticorpo monoclonale sperimentale anti-CD47– utilizzato in combinazione con azacitidina in pazienti con sindrome mielodisplastica (SMD) non trattati in precedenza e in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) non idonei a chemioterapia intensiva e non trattati in precedenza (inclusi pazienti con LMA con mutazione TP53, una popolazione con gravi bisogni medici insoddisfatti).

I dati sono stati presentati nel corso di una sessione orale (abstract #7057) all’Asco.

Al momento del cut-off dei dati, 68 pazienti erano stati trattati con magrolimab più azacitidina, inclusi 39 pazienti con SMD ad alto rischio non trattati in precedenza e 29 pazienti con LMA non trattati in precedenza. Dei 33 pazienti con SMD valutabili per efficacia, il 91% (n=30/33) ha ottenuto una risposta obiettiva (valutazioni di risposta secondo i criteri IWG MDS del 2006), ivi incluso il 42% (n=14/33) con una risposta completa (CR, complete response). Inoltre, le risposte a magrolimab e azacitidina si sono intensificate nel corso del tempo, poiché a un follow-up di almeno sei mesi il tasso di CR nei pazienti con SMD era del 56%.

Nella LMA, il 64% (n=16/25) dei pazienti valutabili per efficacia ha ottenuto una risposta obiettiva (valutazioni di risposta secondo i criteri AML ELN del 2017), incluso il 56% (n=14/25) con CR o con CR con recupero ematologico incompleto (CRi). In particolare, nella LMA con mutazione TP53 (n=12) – una popolazione refrattaria al trattamento e con prognosi sfavorevole – il 75% dei pazienti ha ottenuto una CR o una CRi.

La durata mediana della risposta e la sopravvivenza globale mediana non sono state ancora raggiunte nella SMD, nella LMA o nella LMA con mutazione TP53, a un follow-up mediano rispettivamente pari a 5,8 mesi (range: 2,0-15,0), 9,4 mesi (range: 1,9-16,9) e 8,8 mesi (range: 1,9-16,9).

Il profilo di sicurezza della combinazione di magrolimab più azacitidina è stato generalmente coerente con i report precedenti, senza che venisse raggiunta la dose massima tollerata. Gli eventi avversi (EA) comuni di ogni grado correlati al trattamento tra i 68 pazienti con SMD o LMA sono stati anemia (38%), affaticamento (21%), neutropenia (19%), trombocitopenia (18%) e reazione all’infusione (16%). Neutropenia febbrile correlata al trattamento si è verificata nell’1,5% dei pazienti. Solo un paziente (1,5%) ha interrotto lo studio a causa di un EA correlato al trattamento.

“Troviamo incoraggianti i dati relativi ai tassi di risposta osservati con magrolimab e azacitidina nei pazienti con SMD ad alto rischio in prima linea di trattamento e con LMA”, ha affermato David Sallman, MD, dell’H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, uno degli investigatori della sperimentazione clinica. “Notevoli sono le risposte registrate per alcuni dei pazienti più difficili da trattare, inclusi i pazienti con LMA con mutazione TP53. Questa popolazione di pazienti soffre della mancanza di opzioni terapeutiche efficaci. I risultati ottenuti supportano il prosieguo di ulteriori studi su questi pazienti, e forniscono la speranza di un progresso clinico potenzialmente significativo”.

Lo studio clinico di fase Ib
Lo studio di fase Ib – finanziato in parte dal California Institute of Regenerative Medicine (CIRM) – è disegnato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di magrolimab in associazione con azacitidina in pazienti non trattati con SMD ad alto rischio o con LMA non idonei alla chemioterapia di induzione.

Tutti i pazienti dello studio hanno ricevuto una dose di innesco di 1 mg/kg di magrolimab, combinata a un aumento della dose intra-paziente, per mitigare l’anemia on-target. I pazienti sono stati, quindi, trattati con dosaggi completi di azacitidina e con una dose di mantenimento di magrolimab pari a 30 mg/kg una volta alla settimana (QW) o ogni due settimane (Q2W). Sulla base dei dati di farmacocinetica e di occupazione dei recettori CD47 ottenuti dallo studio in corso, il dosaggio Q2W è stato selezionato per ottimizzare la praticità per il paziente.

Questo studio – che è tuttora in corso – mira ad arruolare complessivamente fino a 257 pazienti.

Magrolimab
Magrolimab è un anticorpo monoclonale sperimentale anti-CD47 concepito per interferire con il riconoscimento del CD47 da parte del recettore SIRPα sui macrofagi, bloccando in tal modo il segnale “non fagocitarmi” utilizzato dalle cellule tumorali per evitare di essere ingerite dai macrofagi. Magrolimab è stato sviluppato da Forty Seven, Inc., che è stata recentemente acquisita da Gilead. Magrolimab è inizialmente allo studio in pazienti con SMD e LMA, e sono in corso ulteriori studi sul linfoma non Hodgkin (NHL, non-Hodgkin lymphoma) e sui tumori solidi. Magrolimab ha ottenuto dalla FDA la designazione di Fast Track per il trattamento della SMD e della LMA e per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) recidivante o refrattario e del linfoma follicolare (LF), due forme di linfoma non Hodgkin a cellule B. Magrolimab ha anche ottenuto la designazione di Farmaco orfano dalla US Food and Drug Administration per la LMA e la SMD e dall’Agenzia europea per i medicinali per il trattamento della LMA.