Oncologia ed Ematologia

Emofilia A acquisita: novitÓ in terapia ma serve gestione integrata della malattia

Cinque societÓ scientifiche unite per promuovere la diagnosi precoce e per garantire il trattamento adeguato di tutti i pazienti italiani con emofilia A acquisita, una patologia ultra-rara (1,5 casi / 1 milione di abitanti), caratterizzata da gravi manifestazioni emorragiche, che colpisce per lo pi¨ anziani e a volte donne nel post partum. La pi¨ recente novitÓ terapeutica per l'emofilia A acquisita Ŕ rappresentata dall'entrata in commercio del fattore VIII porcino, susoctog alfa. Se ne Ŕ parlato in occasione dell'evento "reSET ACQUIRED HAEMOPHILIA A", che si Ŕ tenuto presso l'IPSE Center del Policlinico Gemelli.

Cinque società scientifiche unite per promuovere la diagnosi precoce e per garantire il trattamento adeguato di tutti i pazienti italiani con emofilia A acquisita, una patologia ultra-rara (1,5 casi / 1 milione di abitanti), caratterizzata da gravi manifestazioni emorragiche, che colpisce per lo più anziani e a volte donne nel post partum.

“AICE, l’Associzione Italiana Centri Emofilia, sta collaborando con le altre società scientifiche interessate a questa patologia per sviluppare un percorso diagnostico terapeutico assistenziale (PDTA) che consenta ai pazienti affetti da emofilia A acquisita di essere curati in modo appropriato grazie all’istituzione di reti territoriali che permettano la diagnosi precoce e l’accesso alle terapie innovative di cui oggi disponiamo. Queste reti consentono lo scambio di informazioni e di esperienze tra i vari professionisti, dall’ematologo, al geriatra, al ginecologo, all’internista, al professionista della medicina di emergenza e urgenza, in modo da far fronte all’emergenza e fornire un follow up adeguato per i pazienti”, ha spiegato ai microfoni di PharmaStar la Dott.ssa Elena Santagostino, Responsabile del Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi, Fondazione IRCCS Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e presidente eletto AICE, in occasione dell’evento “reSET ACQUIRED HAEMOPHILIA A”, che si è tenuto presso l’IPSE Center del Policlinico Gemelli, dove si è fatto il punto sull’innovazione sia terapeutica sia nei percorsi di cura di questa malattia.

L’Emofilia A Acquisita rappresenta una patologia tanto rara quanto potenzialmente letale per coloro che ne sono colpiti. Per riuscire ad affrontarla efficacemente occorre una stretta collaborazione tra diverse figure cliniche e diversi “luoghi” della cura: in particolare, medicina interna, geriatria, medicina d’urgenza e l’esperto in emofilia debbono riuscire a mettersi in rete per intervenire puntualmente al fine di salvare la vita di questi pazienti.

La rarità di questa patologia non facilita la sua conoscenza. Si tratta di una malattia ultra-rara che non permette la normale coagulazione del sangue in quanto l’attività coagulante del fattore VIII della coagulazione viene inibita dalla produzione di autoanticorpi neutralizzanti. La patologia comporta  emorragie in persone fragili: anziani, spesso con comorbilità, e donne nel post-partum.

L’età media delle persone che ne vengono affette è 74 anni: infatti, è una patologia estremamente rara nei bambini e incrementa significativamente dopo i 65 anni. Tuttavia, si trova un picco di casi nell’intervallo di età tra i 20 e i 40 anni, ovvero quando l’emofilia A acquisita appare associata alla gravidanza. Inoltre, il 48,1% dei pazienti presenta co-morbilità o condizioni cliniche alla manifestazione della patologia, quali malattie autoimmuni, oncologiche e reumatologiche tra le altre. Infine, si riporta una mortalità legata all’emofilia A acquisita fino al 22% dei casi.

La più recente novità terapeutica per l’emofilia A acquisita è rappresentata dall’entrata in commercio del fattore VIII porcino, susoctog alfa. “Il nuovo trattamento, ha spiegato il prof. Giovanni Di Minno, presidente di AICE, ha mostrato efficacia e tollerabilità in pazienti con emofilia acquisita e questa informazione sta aiutando non poco a individuare vantaggi gestionali e implicazioni farmaco-economiche della terapia personalizzata. Il farmaco è ottenuto tramite la tecnologia del DNA ricombinante. Il razionale per l’utilizzo del fattore VIII di origine porcina nell’emofilia acquisita risiede nella bassa reattività che esso presenta con gli anticorpi diretti contro il FVIII umano. Questa bassa reattività fa sì che il fattore VIII di origine porcina possa essere utilizzato per ottenere una emostasi normale e quindi per scongiurare il rischio di emorragie. Abbiamo anche imparato, continua l’esperto, che, prima ha inizio il trattamento dell’emofilia acquisita, migliori sono i risultati. Questo concetto obbliga a riflettere sulla intera articolazione della diagnostica e della terapia che finora vi è stata per l’emofilia acquisita. In particolare nei Pronto Soccorso o nei reparti di degenza.”

Coinvolta anche la medicina di urgenza
“Nel caso dell’emofilia A acquisita registriamo spesso un problema che interessa direttamente la medicina d’urgenza”, ha chirito Maria Pia Ruggeri, presidente Società Italiana di Medicina di Emergenza ed Urgenza. “Infatti non è raro che questa patologia debba essere diagnosticata per la prima volta proprio in Pronto Soccorso (PS) dove il paziente arriva con sanguinamenti o altri gravi sintomi di cui non conosce però la causa. Arrivare prontamente alla diagnosi è fondamentale per due ragioni: riuscire a controllare l’emorragia e adottare subito la terapia più adeguata per il paziente. Per fare questo il medico di Pronto Soccorso deve fare tutti gli accertamenti del caso, anche sulla storia clinica del paziente, ma soprattutto deve essere ‘formato’ a riconoscere i campanelli d’allarme, come sanguinamenti, emorragie intracraniche o gastrointestinali, solo per fare alcuni esempi.

La buona notizia è che ormai questa formazione è garantita a 360° nei PS non solo ai medici d’urgenza ma anche agli operatori sanitari preposti al Triage che assegnano il codice d’emergenza. “Non dimentichiamo che questo problema si verifica proprio con i pazienti con emofilia acquisita perché spesso ignorano di avere la patologia, non così per i pazienti con emofilia congenita che invece abitualmente sono arrivati da tempo alla diagnosi”, conclude l’esperta. Nell’emofilia A acquisita autoanticorpi vanno infatti a colpire un fattore della coagulazione. Questi autoanticorpi si formano a seguito di malattie autoimmuni, emorragiche o in seguito a prolungato uso di farmaci (40%). In alcuni casi la patologia si manifesta a dopo una gravidanza (10% dei casi). Per il restante 50% si tratta di cause idiopatiche, per cui non esiste una particolare causa”.

Per saperne di più sull’emofilia A acquisita
L’emofilia acquisita è un raro disturbo emorragico nel quale pazienti con geni per il fattore VIII normali sviluppano autoanticorpi inibitori nei confronti del fattore VIII. Questi autoanticorpi neutralizzano il fattore VIII umano circolante creando quindi un deficit di fattore VIII disponibile.

Secondo i dati pubblicati nel  Registro Europeo dell’Emofilia Acquisita,(EACH2), l’età mediana dei pazienti con emofilia A acquisita alla diagnosi è di 74 anni: infatti, è una patologia estremamente rara nei bambini e incrementa significativamente dopo i 65 anni. Tuttavia,  si trova un picco di casi nell’intervallo di età tra i 20 e i 40 anni, ovvero quando l’emofilia A acquisita appare associata alla gravidanza. Inoltre, il 48,1% dei pazienti presenta co-morbilità o condizioni cliniche alla manifestazione della patologia, quali malattie autoimmuni, oncologiche e reumatologiche tra le altre. Infine, si riporta una mortalità legata all’emofilia A acquisita fino al 22% dei casi.

L’emofilia acquisita è caratterizzata da gravi manifestazioni emorragiche ed alterazioni dei test della coagulazione in soggetti senza precedenti personali o familiari di patologia coagulativa. Si tratta di una condizione autoimmunitaria, poiché la presenza di autoanticorpi, o inibitori, diretti specificamente contro un fattore della coagulazione determina un’interferenza nella funzione coagulativa, portando all’anomalia di laboratorio e alle manifestazioni emorragiche. Nella grande maggioranza dei casi vengono prodotti autoanticorpi diretti contro il fattore VIII (FVIII), per cui si rileva allungamento dell’aPTT ed una carenza di FVIII, da qui emofilia A nella forma acquisita. Tale condizione si distingue nettamente per epidemiologia, diagnosi, clinica e trattamento, dallo sviluppo (secondario alla somministrazione di FVIII esogeno) di inibitori (alloanticorpi) in pazienti con deficit congenito di fattore VIII (emofilia A congenita o ereditaria).

Le condizioni più frequentemente associate allo sviluppo di autoanticorpi anti-FVIII sono la gravidanza, le malattie autoimmuni quali l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la miastenia gravis, patologie autoimmuni della tiroide e le neoplasie solide (prostata, rene, polmone, colon) ed ematologiche (leucemia linfatica cronica e linfomi). Infine, inibitori anti-FVIII sono stati segnalati in pazienti con malattie dermatologiche (pemfigo, psoriasi, dermatite esfoliativa), malattie infiammatorie croniche dell’intestino ed in seguito a somministrazione di farmaci (interferone, penicillina, sulfamidici).

Da tenere presente, inoltre, che circa il 50% degli autoanticorpi anti-FVIII si sviluppa spontaneamente senza che sia identificata una patologia sottostante. I pazienti con emofilia A acquisita presentano spesso gravi emorragie nei tessuti molli ed a livello delle mucose (epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria); talvolta la malattia esordisce in maniera drammatica con emorragia cerebrale. Gli emartri sono notevolmente più rari rispetto ai pazienti con emofilia A ereditaria. La mortalità legata alla patologia varia dall’8 al 22%, a seconda delle casistiche. La diagnosi è spesso difficile dal momento che l’anamnesi personale e familiare del paziente è negativa per patologie emorragiche pregresse, con conseguente ritardo diagnostico. La diagnosi di emofilia viene posta con la dimostrazione di un isolato allungamento dell’APTT, non corretto incubando il plasma del paziente con uguali volumi di plasma normale, associato ad una riduzione dei livelli di fattore VIII ed al rilevamento di un inibitore anti-FVIII in un individuo senza storia familiare o personale di sanguinamento.

Come funziona il susoctog alfa
Susoctocog alfa è un fattore VIII ricombinante, con delezione del dominio B, con sequenza porcina. Il farmaco è disponibile nel nostro Paese per il trattamento di episodi emorragici che si manifestano nei pazienti adulti con emofilia acquisita causata da anticorpi che neutralizzano il fattore VIII della coagulazione.

È una glicoproteina. Immediatamente dopo essere stato rilasciato nella circolazione del paziente, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand (FvW). Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, il quale converte quindi la protrombina in trombina. La trombina converte poi il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L’emofilia acquisita è un raro disturbo emorragico nel quale pazienti con geni per il fattore VIII normali sviluppano autoanticorpi inibitori nei confronti del fattore VIII. Questi autoanticorpi neutralizzano il fattore VIII umano circolante creando quindi un deficit di fattore VIII disponibile. La reattività crociata tra gli anticorpi (inibitori) circolanti mirati sul fattore VIII umano e susoctocog alfa è minima o assente. Susoctocog alfa rimpiazza temporaneamente il fattore VIII endogeno inibito necessario per un'emostasi efficiente.