Emofilia A, con terapia genica di Biomarin a 3 anni sanguinamenti quasi azzerati ma livelli di fattore VIII in calo

BioMarin Pharmaceutical ha annunciato i dati aggiornati di uno studio di fase I/II con la sua terapia genica per l'emofilia A, che a tre anni dall'infusione mostrano una continuitą nel controllo del sanguinamento ma una riduzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione rispetto alla rilevazione a due anni.

BioMarin Pharmaceutical ha annunciato i dati aggiornati di uno studio di fase I/II con la sua terapia genica per l'emofilia A, che a tre anni dall’infusione mostrano una continuità nel controllo del sanguinamento ma una riduzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione rispetto alla rilevazione a due anni.

La compagnia farmaceutica americana sta testando il farmaco sperimentale valoctocogene roxaparvovec (Valrox) in uno studio di fase I/II in adulti con emofilia A grave, una malattia genetica causata dalla carenza o assenza del fattore VIII della coagulazione. È il tipo più comune di emofilia e si presenta molto più frequentemente nei maschi, con una incidenza stimata di un caso su 4000-5000 nascite maschili.

Le persone nate con emofilia producono una quantità limitata o non producono affatto i fattori della coagulazione che, a seguito di una lesione dei vasi sanguigni, favoriscono la coesione tra le piastrine per chiudere la ferita e fermare il sanguinamento. I due tipi principali della malattia sono la A e la B: le persone con la forma A hanno livelli bassi o assenti del fattore VIII della coagulazione, mentre quelle con emofilia B hanno livelli bassi o assenti del fattore IX della coagulazione. Molti pazienti con emofilia, se non trattati con una profilassi adeguata, vanno incontro a eventi di sanguinamento spontaneo che provocano danni articolari progressivi e debilitanti.

Sanguinamenti OK ma fattore VIII in calo
La buona notizia dell’aggiornamento a tre anni riguarda i tassi di sanguinamento, che si sono mantenuti a livelli molto bassi, mentre è meno forte l’efficacia sui livelli del fattore VIII, che risultano inferiori rispetto ai dati a due anni. Questi risultati sembrano confermare la preoccupazione per la durata dell’effetto della terapia e, di conseguenza, sulla capacità di competere con le terapie geniche rivali.

Biomarin ha infatti dichiarato che i livelli di fattore VIII rilevati con il test cromogenico alla fine del terzo anno dalla somministrazione avevano una media e una mediana rispettivamente di 32,7 UI/d e 19,9 UI/dl, rispetto ai dati al termine del secondo anno di 36,4 UI/dl e 26,2 UI/dl. Otto pazienti del gruppo hanno comunque raggiunto livelli di almeno 40 UI/dl dopo 23-26 settimane, soddisfacendo i criteri prestabiliti per sottoporre il progetto per l’approvazione.

Positivi invece i dati sul sanguinamento. Nell'anno precedente alla registrazione dello studio, il tasso annuale medio di sanguinamento (ABR, Annual Bleed Rate) dei pazienti era 16,5 e quello mediano era di 16,3. Dopo tre anni, l'ABR medio era 0,7 e quello mediano zero. Questo risultato equivale a una riduzione del 96% nell'arco di tre anni, con una perdurante assenza di articolazioni bersaglio e di sanguinamento articolare

Nel primo, secondo e terzo anno, rispettivamente il 71%, 86% e 86% dei partecipanti allo studio avevano zero sanguinamenti che richiedevano infusioni di fattore VIII, rispetto al 14% nell'anno precedente all'ingresso nello studio, equivalente a una riduzione del 96% nell'uso medio di fattore VIII nell'arco di tre anni.

«Questi dati confermano che valoctocogene roxaparvovec ha il potenziale per influenzare profondamente la vita delle persone con emofilia A grave attraverso una riduzione sostenuta dei sanguinamenti e dell'uso del fattore VIII. A tre anni dall'infusione una tantum possiamo anticipare che siamo vicini al plateau dell’espressione del fattore VIII», ha detto Hank Fuchs, presidente della R&D globale di BioMarin, aggiungendo che il controllo del sanguinamento potrebbe essere mantenuto per almeno otto anni. Questo potrebbe essere sufficiente per gli enti regolatori, ma non faciliterebbe la competitività del prodotto rispetto ad altre terapie geniche per l’emofilia.

Gli analisti di Stifel hanno osservato che dopo tre anni qualsiasi percentuale superiore al 20% con il test cromogenico rappresenterebbe un successo e il 25% o più sarebbe un risultato eccezionale.

BioMarin ha anticipato che i risultati completi e aggiornati dello studio saranno presentati al prossimo congresso dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) che si terrà a Melbourne, in Australia, dal 6 al 10 luglio 2019.

Studio di fase III per l’approvazione
La società ha anche comunicato alcuni risultati del trial di fase III in corso Gener8-1, che utilizza la dose di 6x1013vg/kg. Alla fine di aprile, tra i 16 soggetti che avevano raggiunto le 26 settimane dall’infusione, sette avevano livelli medi di fattore VIII superiori al 40% del normale nelle settimane 23-26, mentre un ottavo paziente ha raggiunto questo livello poco dopo. La soglia del 40% è l'obiettivo concordato con gli enti regolatori statunitense ed europeo per ottenere un’approvazione accelerata.

La Fda statunitense ha concesso a valoctocogene roxaparvovec la Breakthrough Therapy Designation in qualità di terapia rivoluzionaria. L'Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha concesso l'accesso all'iniziativa PRIME che concede al farmaco uno stato prioritario all’interno dell’Unione. La terapia ha anche ricevuto la designazione di farmaco orfano da entrambi gli enti regolatori per il trattamento dell'emofilia A grave.

Costo elevato ma per una sola volta
Come riferito agli analisti dal Ceo di Biomarin Jean-Jacques Bienaime, i dati suggeriscono che il valore di valoctocogene roxaparvovec equivalga al costo quinquennale del trattamento standard per l'emofilia, che secondo la società vale circa $400mila per gli adulti, pari a un corrispettivo di $2 mln per trattamento.

Di recente, ha fatto notare Bienaime, il colosso svizzero Novartis ha valutato la sua terapia genica una tantum per l'atrofia muscolare spinale a $2,1 mln, il prezzo più alto mai raggiunto per un farmaco, sulla base del costo quinquennale della terapia rivale nusinersen (Spinraza, Biogen).