Oncologia-Ematologia

Emofilia A e B, nuovi dati di Fase II a conferma di fitusiran e della tecnologia di RNA interference

Tra i farmaci sotto i riflettori a Berlino al 26░ convegno dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) c'Ŕ sicuramente il fitusiran, un agente sperimentale sviluppato congiuntamente da Sanofi e dalla biotech americana Alnylam. Fitusiran adotta un approccio completamente nuovo per sopperire alla carenza dei fattori VIII e IX caratteristica dei pazienti con emofilia A e B, rispettivamente. Il prodotto sfrutta infatti la RNA interference e agisce riducendo i livelli di antitrombina (AT) con l'obiettivo di promuovere la generazione di trombina sufficiente per ripristinare l'emostasi e prevenire l'emorragia.

Tra i farmaci sotto i riflettori a Berlino al 26° convegno dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) c’è sicuramente il fitusiran, un agente sperimentale sviluppato congiuntamente da Sanofi e dalla biotech americana Alnylam.

Fitusiran adotta un approccio completamente nuovo per sopperire alla carenza dei fattori VIII e IX caratteristica dei pazienti con emofilia A e B, rispettivamente. Il prodotto sfrutta infatti la RNA interference e agisce riducendo i livelli di antitrombina (AT) con l'obiettivo di promuovere la generazione di trombina sufficiente per ripristinare l'emostasi e prevenire l'emorragia.

Si bypassa così la carenza dei fattori della coagulazione facendo in modo che si generi quantità sufficiente di trombina tale da produrre il fibrinogeno necessario per la coagulazione. Il farmaco viene somministrato una volta al mese per via sottocutanea, un elemento che ne aumenta l’interesse terapeutico.

L’altro elemento di interesse che, agendo a valle dei fattori VII e IX il farmaco potrebbe essere utilizzato per l’emofilia a e B, sarebbe quindi un antiemofilia universale.



A Berlino sono stati presentati nuovi dati di una fase di estensione dello studio di Fase II presentato qualche mese fa. Contemporaneamente, i dati della fase I sono stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine.

Sulla base di questi risultati, la scorsa settimana le due aziende hanno annunciato l’avvio del programma di fase III ATLAS per il fitusiran in pazienti con emofilia A e B, con o senza inibitori. I risultati della fase III sono attesi per la metà - fine del 2019.

I risultati clinici aggiornati nello studio di estensione della fase 2 presentati a Berlino hanno mostrato che il profilo di sicurezza e tollerabilità del fitusiran rimane incoraggiante, senza eventi tromboembolici, anche durante la somministrazione contemporanea di un fattore sostitutivo o di agenti bypassanti.

La maggior parte degli eventi avversi (AEs) riscontrati erano lievi o moderati in gravità. Gli AE più comuni erano reazioni transitorie e lievi nel sito di iniezione del farmaco. In aggiunta, la somministrazione sottocutanea (SC) una volta al mese di fitusiran ha conseguito un abbassamento dell'AT, ha aumentato la generazione di trombi e, in un'analisi esplorativa post-hoc, una riduzione del tasso medio di sanguinamento stimato medio (ABR) nei pazienti con e senza inibitori.

Lo studio di estensione in aperto (OLE) della Fase II con fitusiran comprende pazienti (N = 33) con emofilia A (N = 27) e emofilia B (N = 6). 14 pazienti presentavano inibitori, tra cui uno con emofilia B. Fitusiran è stato somministrato alla dose di 50 mg (N = 13) o 80 mg (N = 20) in una iniezione mensile, sottocutanea, con basso volume (meno di 1 mL).

I pazienti sono stati trattati fino a 20 mesi nella fase 2 OLE, con una mediana di 11 mesi di studio. La maggior parte degli AE riscontrati erano lievi o moderati in gravità.
Per quanto riguarda i risultati clinici, il trattamento con fitusiran ha determinato una riduzione dell'80% circa dell'AT con corrispondenti aumenti della generazione di trombina. Gli aumenti della generazione di trombina sono rimasti nell'estremità inferiore della gamma dei valori osservati nei volontari sani.

In un'analisi esplorativa post-hoc di eventi emorragici, è stato raggiunto un ABR mediano di 1 (range inter quartile [IQR]: 0-3) per tutti i pazienti (N = 33) e uan mediana ABR di zero (IQR: 0-3 ) è stata raggiunta per il sottogruppo di pazienti con inibitori (N = 14).

Una percentuale elevata di pazienti (16 del 33, 48 per cento) non ha avuto sanguinamenti nel periodo di osservazione e la maggior parte dei pazienti (22 del 33, 67 per cento) ha sperimentato zero sanguinamenti spontanei. Tutti gli eventi di sanguinamento sono stati gestiti con un fattore di sostituzione (fattore ricombinante VIII o fattore ricombinante IX) o agenti bypassanti (il fattore ricombinante VIIa o il concentrato complesso protrombinico attivato).

"La gestione attuale dell'emofilia è basata su terapie di sostituzione di fattori che richiedono frequenti infusioni endovenose per mantenere livelli adeguati dei fattori della coagulazione. Rimane ancora un significativo bisogno per ulteriori agenti terapeutici ", ha dichiarato John Pasi, principale sperimentatore dello studio e professore di emostasi e trombosi al Royal London hospital. "I risultati dello studio clinico di Fase 1 pubblicati nel New England Journal of Medicine sostengono il crescente numero di prove per continuare il programma di sviluppo clinico per il fitusiran".



Il farmaco viene sviluppato congiuntamente da Sanofi e da Alnylam, la società biotech che lo ha messo a punto e che è leader mondiale nella tecnologia della RNA interference. Nel 2014, Sanofi ha versato ad Alnylam $700 milioni per una quota della società e ulteriori $25 milioni alla partenza della fase III.

Gli studi di fase III previsti dal programma clinico di sviluppo del farmaco sono 3 e arruoleranno complessivamente 250 pazienti. Cinquanta pazienti con emofilia A e B con inibitori all’attuale standard di cura che ricevevano una terapia on demand saranno arruolati nel primo studio. Altri 100 pazienti senza inibitori saranno arruolati in uno studio separato. Il terzo trial recluterà 100 pazienti con emofilia A o B con o senza inibitori che ricevono una terapia di profilassi come standard precedente di cura. In questo studio, i pazienti riceveranno lo standard di profilassi di cura per sei mesi e poi passeranno al trattamento con fitusiran per sette mesi. Il tasso di sanguinamento annualizzato - l'endpoint primario classico per questi studi - sarà misurato in modo prospettico in entrambi i periodi di studio.