Emofilia A, per emicizumab dall'ASH conferme di efficacia e sicurezza. Zero sanguinamenti nel 95% di bambini con inibitori

In occasione del 59░ Congresso annuale dell'American Society of Hematology che si Ŕ chiuso oggi ad Atlanta sono stati presentati nuovi dati derivanti dal programma di sviluppo clinico di emicizumab, attualmente in corso. Questi dati confermano l'efficacia del farmaco e la sua sicurezza e forniscono prove preliminari della sua possibilitÓ di impiego con una somministrazione ogni 4 settimane.

In occasione del 59° Congresso annuale dell'American Society of Hematology che si è chiuso oggi ad Atlanta sono stati presentati nuovi dati derivanti dal programma di sviluppo clinico di emicizumab, attualmente in corso. Questi dati confermano l'efficacia del farmaco e la sua sicurezza e forniscono prove preliminari della sua possibilità di impiego con una somministrazione ogni 4 settimane.

In occasione del 59° Congresso annuale dell’American Society of Hematology che si è chiuso oggi ad Atlanta sono stati presentati nuovi dati derivanti dal programma di sviluppo clinico di emicizumab, attualmente in corso. Questi dati confermano l’efficacia del farmaco e la sua sicurezza e forniscono prove preliminari della sua possibilità di impiego con una somministrazione ogni 4 settimane.

Tali dati includono un aggiornamento dei risultati derivante da un più lungo tempo di osservazione nell’ambito degli studi registrativi HAVEN 1 e HAVEN 2, in corso su soggetti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII.

Da tali risultati emerge che la profilassi settimanale per via sottocutanea con emicizumab ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al precedente trattamento con agenti bypassanti (BPA) in profilassi o on-demand (al bisogno). Questi nuovi risultati, ottenuti dagli studi registrativi più ampi mai condotti su soggetti affetti da emofilia A con inibitori, avvalorano ulteriormente il ruolo di emicizumab come potenziale nuova opzione terapeutica per questi adulti, adolescenti e bambini.

Emicizumab è un anticorpo bispecifico diretto contro il fattore IXa e il fattore X. È stato concepito per avvicinare i fattori IXa e X, che sono le proteine necessarie per attivare la naturale cascata della coagulazione e ripristinare il processo di coagulazione del sangue nei pazienti affetti da emofilia A

Studio HEAVEN 2 (pazienti pediatrici con inibitori)
Un'analisi aggiornata da HAVEN 2, il più grande studio di fase 3 riportato in pazienti pediatrici con emofilia A con inibitori al fattore VIII, mostra che il farmaco è stato efficace nel ridurre sostanzialmente le emorragie ed è stato ben tollerato.

I risultati presentati ad Atlanta, comprendenti dati per altri sei mesi di osservazione e il coinvolgimento di ulteriori 40 bambini (di età inferiore a 12 anni), evidenziano come il 94,7% (IC al 95%: 85,4; 98,9) dei bambini affetti da emofilia A con inibitori che hanno ricevuto la profilassi con emicizumab ha manifestato zero sanguinamenti trattati (n = 57).

L’analisi intra-paziente, che ha avuto lo scopo di confrontare gli effetti delle diverse terapie nello stesso bambino (n = 13) ha evidenziato una riduzione dei sanguinamenti trattati pari al 99% con la profilassi di emicizumab rispetto al precedente trattamento con BPA in profilassi (n = 12) o on-demand (n = 1).

Rispetto alla precedente profilassi con BPA, durante la profilassi con emicizumab sono stati anche osservati miglioramenti sostanziali sia della qualità di vita correlata alla salute che di aspetti dell’impatto a carico del caregiver, valutati per mezzo dei questionari Haemo-QoL-SF (questionario sulla qualità di vita specifico per l’emofilia, versione abbreviata) e Inhib-QoL (questionario adattato sulla qualità di vita correlata alla salute nei pazienti affetti da emofilia con inibitori). Questi dati sono stati presentati ufficialmente alla stampa durante il Convegno annuale dell’ASH.

"Emicizumab sottocutaneo settimanale può fornire un nuovo standard di cura per la gestione dell' emofilia fornendo un' opzione efficace, sicura e conveniente per i pazienti pediatrici con emofilia A," ha concluso il ricercatore capo Guy Young, MD, direttore del programma di emostasi e trombosi presso l' Ospedale pediatrico di Los Angeles e l' Università della California del Sud.

Presentando i dati all’ASH,  Young ha anche descritto l' effetto che il farmaco sta avendo sulla vita di questi giovani pazienti. "Prima di questo farmaco, non avevamo modi molto efficaci per prevenire il sanguinamento articolare in questi pazienti", ha commentato. "Questo farmaco ha dimostrato un livello molto elevato di efficacia nella prevenzione di tali emorragie. È stato un cambiamento di vita per i bambini che ho trattato".

Young ha spiegato che i pazienti con emofilia A soffrono di eventi sanguinanti debilitanti, soprattutto nelle articolazioni, che causano un dolore significativo a breve termine, così come la malattia delle articolazioni a lungo termine. Trattare i pazienti con frequente concentrazione di fattore VIII endovenoso porta a neutralizzare gli anticorpi in ~30% dei pazienti.
I pazienti che sviluppano gli anticorpi neutralizzanti (o inibitori) sono stati finora trattati con agenti di induzione o bypassanti della tolleranza immunitaria. "Tuttavia, per circa l' 8% di questi pazienti questo approccio non è efficace", ha osservato Young.

I bypassing agenti sono "terapie dirompenti", ha commentato. Lo sviluppo degli inibitori è dirompente, e ha citato una madre di un paziente: "Auguro a mio figlio una emofilia semplice".

Gli agenti bypassanti, che devono essere somministrati per via endovenosa da due a tre volte alla settimana, rappresentano un onere terapeutico per i pazienti e le loro famiglie, ha spiegato il clinico. Queste infusioni endovenose frequenti richiedono spesso l' uso a lungo termine di dispositivi di accesso venoso centrale, anche per i pazienti pediatrici, e possono essere complicate da infezioni e trombosi. Inoltre, gli agenti bypassanti sono proibitivamente costosi.

Emicizumab può cambiare il panorama di trattamento per i pazienti con emofilia A, ha suggerito. Poiché si tratta di un anticorpo, non dovrebbe indurre inibitori del fattore VIII o essere influenzato da inibitori nei pazienti che li hanno, ha spiegato Young.

Studio HEAVEN 1 (adolescenti e adulti con inibitori)
Con quasi dieci mesi addizionali di follow-up, i risultati aggiornati dello studio HAVEN 1, relativi all’analisi intra-paziente condotta sugli adulti e sugli adolescenti, mostrano una riduzione dei sanguinamenti trattati pari all’88% (rischio relativo [RR] = 0,12, IC al 95%: 0,05; 0,28) con emicizumab in profilassi rispetto alla precedente profilassi con BPA (n = 24).
I risultati hanno inoltre evidenziato una riduzione dei sanguinamenti trattati pari al 95% (RR = 0,05, IC al 95%: 0,02; 0,12) nei pazienti sottoposti a profilassi con emicizumab rispetto al precedente trattamento con BPA on-demand (n = 24).

Dopo più di un anno, un numero sostanzialmente maggiore di pazienti sottoposti a profilassi con emicizumab ha continuato a manifestare zero sanguinamenti rispetto a quanto osservato con il precedente trattamento con BPA in profilassi o on-demand. Tale risultato è stato registrato trasversalmente nei vari endpoint di sanguinamento, compresi quello relativo a tutti i sanguinamenti e quello relativo ai sanguinamenti trattati. Il miglioramento delle condizioni di salute dopo 24 settimane comunicato in precedenza e misurato mediante i questionari Haemo-A-QoL (questionario sulla qualità di vita specifico per l’emofilia) e EQ-5D-DL (EuroQol 5-Dimensions 5-level) si è mantenuto anche con questo più lungo periodo di follow-up.

Studio HEAVEN 4 (pazienti adulti e pediatrici, con o senza inibitori. Farmaco ogni 4 settimane)
I dati tratti dalla coorte di run-in PK dello studio di fase III HAVEN 4 attualmente in corso, evidenziano che la profilassi con emicizumab, somministrato una volta ogni quattro settimane in pazienti di età uguale o superiore a 12 anni affetti emofilia A con o senza inibitori, produce livelli ematici (farmacocinetica) di farmaco in linea con quanto previsto.

Questi dati supportano l’apertura della coorte di espansione nello studio HAVEN 4 volta a valutare più approfonditamente questo regime di somministrazione. Dopo un tempo di osservazione mediano di otto settimane, l’85,7% dei pazienti (sei su sette) ha manifestato zero sanguinamenti nel periodo di trattamento con emicizumab in profilassi una volta ogni quattro settimane. Questi dati seguono il recente annuncio con cui è stato comunicato che un’analisi ad interim dello studio di fase III HAVEN 4 ha evidenziato un controllo clinicamente significativo dei sanguinamenti nei soggetti affetti da emofilia A di età uguale o superiore a 12 anni, sottoposti a profilassi con emicizumab una volta ogni quattro settimane.

Il parere dell’esperto
“Nell’emofilia la profilassi è il miglior trattamento per la prevenzione dei sanguinamenti e quindi dei danni articolari a lungo termine. Tuttavia tale regime richiede spesso frequenti infusioni endovenose e non sempre protegge dai sanguinamenti intercorrenti che i pazienti con emofilia A possono manifestare”, ha affermato la Dott.ssa Elena Santagostino, Responsabile Unità Emofilia presso il Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi - Fondazione Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e Presidente AICE (Associazione Italiana Centri Emofilia).

 “I dati aggiornati degli studi HAVEN 1 e HAVEN 2, presentati all’ASH, consolidano la promettente efficacia di emicizumab nel gruppo di pazienti che hanno sviluppato inibitori contro il FVIII. Inoltre la possibilità di somministrazione per via sottocutanea una volta a settimana o anche meno frequentemente, da quanto risulterebbe dai dati preliminari dello studio HAVEN 4, potrebbe alleviare l’impatto associato alla somministrazione degli attuali trattamenti, facilitando l’aderenza alla terapia di profilassi.”
Conferme anche per la sicurezza

Gli eventi avversi (AE) più comuni verificatisi negli studi HAVEN 1 e HAVEN 2, fino all’esecuzione di questa analisi di follow-up,  si sono rivelati compatibili con quelli precedentemente registrati negli studi clinici. Nella coorte di run-in PK dello studio HAVEN 4 non sono stati osservati segnali di sicurezza inattesi. Nello studio HAVEN 1 non si sono verificati nuovi casi di microangiopatia trombotica (TMA) o eventi trombotici, mentre nessun caso si è verificato negli studi HAVEN 2 e HAVEN 4.

Approvato in Usa non ancora in Europa
Sulla base dei precedenti risultati degli studi HAVEN 1 e HAVEN 2, emicizumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per l’uso in profilassi, allo scopo di prevenire o ridurre la frequenza degli episodi di sanguinamento negli adulti e nei bambini affetti da emofilia A con inibitori.

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sta valutando con procedura accelerata i dati degli studi HAVEN 1 e HAVEN 2 e sono attualmente in corso le sottomissioni ad altre autorità sanitarie di tutto il mondo.

Il programma di sviluppo clinico include anche lo studio di fase III HAVEN 4, attualmente in corso, e lo studio di fase III HAVEN 3, che ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del numero di sanguinamenti trattati nel tempo, nei pazienti di età uguale o superiore a 12 anni affetti da emofilia A senza inibitori, che hanno ricevuto la profilassi con emicizumab settimanale o a settimane alterne, rispetto ai pazienti non sottoposti ad alcuna profilassi.

Marco Caracciolo