Emofilia A, promettenti risultati dalla terapia genica di BioMarin

Una terapia genica sperimentale sviluppata da BioMarin Pharmaceuticals Inc. ha ridotto drasticamente gli episodi emorragici in pazienti con emofilia A, aumentando i livelli del fattore VIII della coagulazione a livelli quasi-normali o normali in 11 pazienti su 13 dopo un'unica infusione del farmaco. I risultati dello studio, un trial di fase I/II, sono stati presentati al congresso annuale della American Society of Hematology e pubblicati in contemporanea sul NEJM.

Una terapia genica sperimentale sviluppata da BioMarin Pharmaceuticals Inc. ha ridotto drasticamente gli episodi emorragici in pazienti con emofilia A, aumentando i livelli del fattore VIII della coagulazione a livelli quasi-normali o normali in 11 pazienti su 13 dopo un'unica infusione del farmaco.

I risultati dello studio, un trial di fase I/II, presentati al congresso annuale della American Society of Hematology e pubblicato in contemporanea sul NEJM, danno la possibilità di controllare il disturbo genetico del sangue per un lungo periodo di tempo con un unico trattamento, piuttosto che l'attuale standard di cura che prevede più infusioni settimanali di fattori VIII.

BioMarin prevede di studiare ulteriormente la terapia, nota come valoctocogene roxaparvovec, in due trial di Fase 3 che prenderanno il via questo mese e all' inizio del prossimo anno, rispettivamente. Il successo di questi trial farebbe del farmaco di BioMarin un game changer nel settore dell’emofilia, con la promessa di un trattamento una tantum potenzialmente curativo.

Altre aziende, come Spark Therapeutics, hanno candidati avanzati di terapia genica per la forma più rara di emofilia, quella B. La terapia genica per l'emofilia A è stata considerata più impegnativa perché associata a un gene complesso e molto più grande, rendendo la terapia genica di successo notevolmente più difficile da ottenere.

La terapia genica sviluppata da Biomarin utilizza un adenovirus per fornire una copia funzionale del gene che produce il Fattore VIII nel corpo. La maggior parte dei pazienti affetti da emofilia A sono nati con il Fattore VIII mancante o difettoso, il che li rende incapaci di produrre coaguli di sangue e quindi li rende a rischio di emorragie potenzialmente letali.
"I dati clinici finora disponibili per questa terapia genica sperimentale hanno superato le nostre aspettative, in termini di aumento dei livelli del Fattore VIII e riduzione del tasso annualizzato di sanguinamento", ha dichiarato John Pasi, ricercatore capofila dello studio e professore di emostasi e trombosi a Barts e alla London School of Medicine and Dentistry. "Questo risultato clinico ha il potenziale per migliorare la vita dei pazienti che ora devono infondersi con il Fattore VIII ogni due giorni", ha aggiunto.

I risultati di BioMarin includevano dati provenienti da pazienti trattati con due diverse dosi di valoctocogene roxaparvovec.

Dopo diverse settimane, tutti i pazienti hanno iniziato a produrre il FVIII. Entro 20 settimane dopo l'infusione, i livelli  mediani di FVIII in coloro che hanno ricevuto la dose più alta di terapia genica ha raggiunto un plateau ed è rimasto nel range dei valori normali. Coloro che hanno ricevuto la dose più bassa avevano livelli di FVIII che aumentavano costantemente fino a raggiungere una mediana di 34 UI/dL a 20 settimane e, nei tre pazienti che erano stati seguiti per 32 settimane, una mediana di 51 UI/dL - un livello che rientra nell' intervallo normale e rappresenta un aumento drammatico rispetto ai livelli di FVIII pre-trattamento, inferiore a 1 UI/dL.

In tre dei sei pazienti che hanno ricevuto una dose di 4 e 13 vg/kg, l' attività del fattore VIII è aumentata a livelli normali o prossimi a quelli normali valutati dopo 48 settimane di follow-up. In tutti e sei i pazienti, quattro settimane dopo l' infusione i tassi di annualizzati sanguinamento (ABR) mediani sono scesi a zero.

Sette pazienti sono stati trattati con una dose più elevata di 6 e13 vg/kg e hanno visto l' attività del Fattore VIII aumentare fino a raggiungere un livello molto inferiore al normale - un effetto sostenuto per un anno e mezzo di follow-up. Anche i tassi di sanguinamento annualizzati mediani sono scesi a zero in questa coorte.

Prima di questo studio, per prevenire le emorragie i partecipanti allo studio ricevevano fino a 185 infusioni all' anno di FVIII, ma ciononostante presentavano fino a 41 episodi emorragici all'anno nonostante il trattamento profilattico. Dopo aver ricevuto la terapia genica, tutti i pazienti di entrambe le coorti di dose sono stati in grado di interrompere completamente le infusioni profilattiche FVIII, e 10 non hanno avuto episodi di emorragia che richiedono il trattamento con FVIII da quattro settimane dopo l' infusione.

Il trattamento di BioMarin è stato generalmente ben tollerato. Non sono state rilevate risposte immunitarie al vettore virale utilizzato per fornire la copia corretta del gene e nessun paziente ha sviluppato inibitori al trattamento. Undici pazienti hanno sperimentato un’elevazione lieve, ma temporanea, degli enzimi epatici e due hanno avuto gravi eventi avversi che però sono stati risolti con successo.

"I dati clinici finora disponibili per questa terapia genica sperimentale hanno superato le nostre aspettative, in termini di aumento dei livelli del fattore VIII e riduzione del tasso annualizzato di sanguinamento", ha dichiarato il ricercatore principale K. John Pasi, MD, professore di emostasi e trombosi a Barts e alla London School of Medicine and Dentistry and Haemophilia clinical director di Barts Health NHS Trust. "Molti partecipanti alla sperimentazione clinica hanno osservato livelli di fattore VIII uguali o prossimi alla normalità. Questo risultato clinico ha il potenziale per migliorare la vita dei pazienti che ora devono infondere il fattore VIII con la stessa frequenza di ogni altro giorno. Con questo trattamento sperimentale, stiamo studiando se sia possibile per i pazienti affetti da emofilia A ridurre o eliminare il trattamento del fattore VIII in un arco di tempo prolungato".

H. Marijke van de Berg, ematologo e direttore della PedNet Haemophilia Research Foundation nei Paesi Bassi, ha definito la terapia genica il "graal finale" per l' emofilia A, ma ha avvertito che i risultati emozionanti di BioMarin hanno ancora dei limiti. "Poiché i pazienti che sono stati reclutati per gli studi in corso dovevano essere AAV-negativi (adeno-associated viral), senza epatite attiva e inibitori-negativi, la maggior parte dei pazienti con emofilia non può ancora beneficiare della terapia genica", ha scritto van den Berg in un editoriale pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Achievement of Normal Circulating Factor VIII Activity Following Bmn 270 AAV5-FVIII Gene Transfer: Interim, Long-Term Efficacy and Safety Results from a Phase 1/2 Study in Patients with Severe Hemophilia aClinically Relevant Abstract

Savita Rangarajan, Liron Walsh, Will Lester AAV5–Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A December 9, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1708483 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708483?query=featured_home