Emofilia A, risultati preliminari promettenti della terapia genica di Sangamo/Pfizer

Una terapia genica sperimentale per i pazienti con emofilia A grave ha avuto successo nel ripristinare l'attività del fattore VIII della coagulazione, una proteina carente o mancante nei pazienti affetti da questo disturbo ereditario del sangue. I dati preliminari dello studio hanno fatto sì che le azioni della compagnia produttrice, Sangamo Therapeutics, che sta sviluppando il farmaco in partnership con Pfizer, toccassero un picco al rialzo del 46%.

Una terapia genica sperimentale per i pazienti con emofilia A grave ha avuto successo nel ripristinare l'attività del fattore VIII della coagulazione, una proteina carente o mancante nei pazienti affetti da questo disturbo ereditario del sangue. I dati preliminari dello studio hanno fatto sì che le azioni della compagnia produttrice, Sangamo Therapeutics, che sta sviluppando il farmaco in partnership con Pfizer, toccassero un picco al rialzo del 46%.

Due pazienti trattati con la dose più alta del farmaco, noto come SB-525, hanno riscontrato un aumento dell'attività del fattore VIII a livelli considerati normali circa cinque settimane dopo una singola infusione. Da sottolineare che entrambi non hanno avuto sanguinamenti spontanei e non hanno richiesto infusioni per sostituire il fattore VIII in seguito alla somministrazione di SB-525.

Sangamo non è l’unica azienda che sta portando avanti una terapia unica per l'emofilia A, una condizione che colpisce 1 su 5.000 nati maschi negli Stati Uniti. Le biotech rivali, BioMarin e Spark Therapeutics, acquisite da Roche, hanno farmaci in fase più avanzata di sviluppo, ma con questi risultati il candidato di Sangamo ha sicuramente riacquistato terreno.

«I dati preliminari dei primi otto pazienti con emofilia A trattati con la terapia genica SB-525 nello studio Alta sono incoraggianti e dimostrano una relazione dose-dipendente, una evidenza di livelli sostenuti di fattore VIII e bassa variabilità, sia all'interno di ciascun paziente che all'interno di ciascuna coorte», ha detto Edward Conner, responsabile medico di Sangamo Therapeutics. «Suggeriscono che SB-525 sia ben tollerato e abbia un effetto prolungato e prevedibile, che può portare beneficio clinico nei pazienti con emofilia A. Dobbiamo continuare a monitorare l’evoluzione dei dati e come risponderanno alla terapia i nuovi pazienti che arruoleremo. Non vediamo l'ora di lavorare con Pfizer per far avanzare il candidato in uno studio di registrazione».

Lo studio Alta di valutazione della dose
Nel trial di fase I/II in aperto, gli otto pazienti arruolati sono stati sottoposti a coppie a quattro livelli crescenti di dosaggio, fino a un massimo di 3x1013 genomi vettoriali per chilogrammo. La terapia genica utilizza un vettore virale AAV6 per fornire al fegato il gene funzionale del fattore VIII tramite una singola infusione, in modo da promuovere la produzione a lungo termine del fattore della coagulazione carente o mancante nei soggetti affetti da emofilia A.

Secondo quanto comunicato dalla compagnia, i risultati hanno mostrato un aumento dose-dipendente dei livelli di attività del fattore VIII dopo il trattamento, fino a raggiungere le soglie considerate normali dalla World Federation of Hemophilia nei due pazienti esposti alla dose più alta. Secondo il parere di alcuni analisti, la velocità con cui i pazienti hanno raggiunto livelli di fattore di coagulazione normali, solo cinque settimane, è stata la più veloce tra le varie terapie in sviluppo.

Prima del trattamento entrambi i pazienti ricevevano tra le due e le quattro infusioni sostitutive del fattore VIII della coagulazione ogni settimana, che sono state sospese nelle settimane successive alla singola infusione di SB-525.

SB-525 è stato generalmente ben tollerato, con un paziente nella dose più alta che ha riportato un evento avverso grave correlato al trattamento di ipotensione e febbre, che si è verificato dopo l’infusione e si è risolto con trattamento entro 24 ore dal completamento dell’infusione.

Per ora i dati si riferiscono solo a 8 pazienti, motivo per cui Sangamo prevede di arruolarne altri 5 da sottoporre alla dose più alta, e a soli tre mesi di follow-up, una questione chiave per le terapie che mirano a correggere in modo permanente la malattia.

Steroidi nelle terapie geniche per l’emofilia
L'uso degli steroidi è una questione monitorata con attenzione quando si utilizzano terapie geniche per il trattamento dell’emofilia.

Uno dei due partecipanti allo studio ha riscontrato un innalzamento degli enzimi epatici 1,5 volte superiore al limite superiore dei valori normali, un evento avverso che ha richiesto l’impiego prolungato di steroidi orali, una terapia che non è stata associata a una riduzione dell'attività del fattore VIII.

Anche due pazienti in uno dei gruppi con dosaggio intermedio hanno manifestato aumenti transitori degli enzimi epatici, che non hanno però richiesto più di 7 giorni di utilizzo di steroidi.

Lo scorso anno i dati del programma sull’emofilia A della biotech Spark Therapeutics hanno mostrato che il candidato SPK-8011 era in grado di eliminare quasi completamente i sanguinamenti e le infusioni sostitutive del fattore VIII della coagulazione nei 12 pazienti in studio. In cinque dei sette soggetti esposti alla dose più alta di SPK-8011, l'attività del fattore VIII ha raggiunto livelli quasi normali.

Due pazienti in questo gruppo hanno avuto una risposta immunitaria che ha ridotto l’attività del Fattore VIII e sette pazienti in totale hanno dovuto assumere un ciclo prolungato di steroidi orali per contenere l’innalzamento degli enzimi epatici.
In seguito l’azienda ha deciso di somministrare steroidi a scopo profilattico nel tentativo di sopprimere qualsiasi risposta immunitaria.

Anche nello studio di BioMarin sulla sua terapia valoctogene roxaparvovec, undici pazienti hanno evidenziato aumenti transitori degli enzimi e sono stati trattati con corticosteroidi.