Emofilia, al congresso mondiale la terapia genica sotto i riflettori

I risultati di due studi presentati al congresso mondiale della World Federation of Hemophilia (WFH) che si tiene in questi giorni a Glasgow, in Scozia, hanno dimostrato che le due terapie geniche sperimentali di Pfizer/Spark Therapeutics e di BioMarin hanno il potenziale per offrire nuovi trattamenti sia per l'emofilia B che per l'emofilia A.

I risultati di due studi presentati al congresso mondiale della World Federation of Hemophilia (WFH) che si tiene in questi giorni a Glasgow, in Scozia, hanno dimostrato che le due terapie geniche sperimentali di Pfizer/Spark Therapeutics e di BioMarin hanno il potenziale per offrire nuovi trattamenti sia per l'emofilia B che per l'emofilia A.

Lo studio di Pfizer/Spark sull’emofilia B
Secondo quanto dichiarato dalle due aziende, nella prima parte dello studio di Fase I/II tutti i 15 pazienti affetti da emofilia B grave o moderatamente grave che hanno ricevuto il vettore virale adeno-associato SPK-9001 avevano interrotto le infusioni routinarie di concentrato del fattore della coagulazione IX.

Nessuno dei pazienti ha avuto reazioni avverse gravi, né ci sono stati eventi trombotici o inibitori del fattore IX a partire dal cut-off dei dati del 7 maggio.

Il capo della ricerca e sviluppo di Spark, Katherine High ha osservato che «il nostro impegno nella ricerca sulla terapia genica nei nostri programmi di emofilia rimane costante, con l'obiettivo di sviluppare un nuovo approccio terapeutico con un profilo di rischio/beneficio positivo che mira a eliminare il sanguinamento spontaneo e liberare i pazienti dal bisogno di infusioni regolari».

Pfizer e Spark hanno riferito che per tutti i 15 partecipanti la frequenza di sanguinamento annualizzato è stato ridotto del 98% a una media annua di 0,2 sanguinamenti/paziente, rispetto al valore pre-trattamento di 8,9 sanguinamenti, con un solo caso di un evento emorragico quattro o più settimane dopo l'infusione di SPK-9001.

La frequenza di infusione annualizzata è stata ridotta del 99% a una media annua di 0,9 infusioni, rispetto alle 57,2 infusioni medie prima del trattamento.

Inoltre, a partire dal cut-off dei dati del 7 maggio, tutti i 13 pazienti che avevano completato almeno 12 settimane di follow-up dopo l'infusione di SPK-9001 avevano raggiunto livelli di fattore IX stabile superiori al 12%. Infine i livelli di attività del fattore IX allo stato stazionario nei primi 10 pazienti trattati, a partire da 12 settimane fino a 52 settimane di follow-up, erano compresi tra il 14,3% e il 76,8%.

Le aziende hanno fatto notare che, nei tre pazienti infusi con SPK-9001 fabbricato utilizzando un processo produttivo migliorato e che hanno raggiunto almeno 12 settimane di follow-up, i livelli di fattore IX allo stato stazionario erano compresi tra il 38,1% e il 54,5%.

Come riferito dalla compagnie, Spark ha completato l'arruolamento allo studio e prevede di trasferirne la completa gestione a Pfizer, in base ai termini della partnership avviata nel 2014. Spark prevede inoltre di consegnare a Pfizer un lotto di prodotto per consentire a quest'ultima di avviare uno studio in fase avanzata.

Lo studio di BioMarin sull’emofilia A
Al congresso di Glasgow BioMarin ha presentato i dati biennali di uno studio di Fase I/II che dimostrano come la terapia genica valoctocogene roxaparvovec, precedentemente nota come BMN 270, sia associata a «continue e consistenti riduzioni dei sanguinamenti che richiedevano infusioni di fattore VIII».

In particolare, i pazienti con emofilia A grave nella coorte 6 e13 vg/kg hanno ottenuto riduzioni del 97% nel tasso di sanguinamento annualizzato medio, eliminazione di tutti i sanguinamenti nelle articolazioni bersaglio nel secondo anno di trattamento e assenza di sanguinamenti.

L’azienda ha anche dichiarato che il 71% e l'86% dei pazienti trattati non ha avuto episodi di sanguinamento che hanno richiesto infusioni di fattore VIII, rispettivamente negli anni 1 e 2 di trattamento, rispetto al 14% rilevato al basale.

Hank Fuchs, capo mondiale della ricerca e sviluppo di BioMarin, ha commentato «abbiamo in programma di aumentare la dimensione del campione del nostro studio di registrazione GENEr8-1 con la dose 6e13 per dimostrare benefici ben oltre l'uso di fattori profilattici».

BioMarin ha anche riferito che nella coorte 4e13 vg/kg dello stesso studio, valoctocogene roxaparvovec era associato a una diminuzione del 92% della frequenza di sanguinamento annualizzata per sanguinamenti che richiedevano infusioni di fattore VIII. Inoltre, l'83% dei pazienti non ha avuto episodi di sanguinamento che hanno richiesto infusioni di fattore VIII dopo un anno di trattamento, rispetto al 17% al basale.

All'inizio di maggio BioMarin aveva annunciato di aver dosato il primo paziente in uno studio in fase iniziale con valoctocogene roxaparvovec nel trattamento dell'emofilia A grave in pazienti con anticorpi AAV5 preesistenti. La terapia è stata precedentemente autorizzata dalla Fda per il trattamento dell'emofilia A.

Lo scorso dicembre, Pfizer e Spark hanno presentato dati di uno studio in fase iniziale con la terapia genica sperimentale SPK-8011 per il trattamento dell'emofilia A, che risultava meno efficace del valoctocogene roxaparvovec di BioMarin.

Ma l’effetto sarà duraturo?
Alcuni analisti hanno sollevato dubbi su quello che sembrava essere una riduzione dei livelli di FVIII nell'anno due, anche se BioMarin ha detto che i valori sono rimasti entro intervalli normali e che questa variazione può riflettere un plateau di effetto della terapia genica,  qualcosa che era già stato osservato in studi su animali. Fatto sta che a metà giornata le azioni di BioMarin ieri a metà giornata erano scese del 4% e hjanno poi chiuso a-1,96%.

Gli investitori hanno puntato l’attenzione su due aspetti. Primo, il graduale calo dei livelli di FVIII (superamento del limite inferiore del normale sulla mediana FVIII), e , seconda cosa, il livello di Haemo-QoL che tende verso il basso - sia prima che dopo la settimana 52.

Al primo punto, il management dell’azienda ha risposto facendo riferimento a un plateau di effetto che si era osservato già negli studi preclinici. Da un'ulteriore osservazione emerge che il divario maggiore si è ridotto tra la 78a e la 91a settimana, portando alla maggior parte dei punti percentuali a presentare livelli normali di FVIII (50-150 UI/dl) nella 104a settimana.

Non è esattamente chiaro cosa abbia innescato il calo, o se questa diminuzione sia stata un'anomalia (ad esempio, causata da 1-2 pazienti); tuttavia, ci aspettiamo di vedere una persistenza continua di ~50 IU/dL negli aggiornamenti successivi che saranno presentati molto probabilmente già al congresso dell’ASH di fine anno.

Per quanto riguarda il calo improvviso dei valori registrati dal Haemo-QoL, un questionario sulla qualità di vita dei bambini e adolescenti con emofila, il management dell’azienda ha chiarito che la settimana 52-78 è stata influenzata da circostanze eccezionali in un paziente. (inclusa la perdita del posto di lavoro e sostituzione programmata dell'articolazione del ginocchio).

Nel complesso, il management aziendale si è detto ottimista sul fatto che anche gli effetti positivi osservati sugli endpoint clinici stiano apportando benefici in termini di. QoL che è trainato da un ampio impatto della nuova cura su tutti e sei gli ambiti della valutazione della qualità di vita.

Il nervosismo degli investitori finanziari riflette l'enorme potenziale delle terapie geniche di migliorare l'attuale approccio terapeutico all'emofilia, aumentando la prospettiva di un trattamento una tantum che potrebbe fornire anni di efficacia e liberare i pazienti dalle iniezioni regolari del fattore della coagulazione.