Emofilia B, terapia genica riduce del 97% infusioni di fattore IX. Studio sul NEJM

Pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati preliminari dello studio clinico di Fase 1/2 che ha valutato di SPK-9001, una terapia genica sperimentale per i pazienti con emofilia B sviluppata dalla biotech Sparks Therapeutics.

Pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati preliminari dello studio clinico di Fase 1/2 che ha valutato di SPK-9001, una terapia genica sperimentale per i pazienti con emofilia B sviluppata dalla biotech Sparks Therapeutics.

Con un follow-up cumulativo di 492 settimane di osservazione relativo ai primi 10 partecipanti (maschi adulti), dopo una singola somministrazione di SPK-9001, l'attività media del Fattore IX misurata allo steady state era il 34 per cento del valore normale (range di 14-81 per cento).

Il tasso annualizzato di sanguinamento (ABR) è risultato ridotto del 97%, da un tasso medio di 11,1 eventi all' anno prima della somministrazione vettoriale passava a 0,4 eventi all'anno dopo la somministrazione del farmaco (p=0,02), mentre l' uso del concentrato di fattore IX è risultato ridotto del 99% (p=0,004).

In questo studio clinico in aperto, non randomizzato, multicentrico di Fase 1/2, non si sono verificati eventi avversi gravi durante o dopo l' infusione di SPK-9001 e nessun partecipante ha sperimentato eventi trombotici o insorgenza di inibitori del fattore IX.

Due partecipanti hanno sviluppato un aumento asintomatico e transitorio negli enzimi epatici che si è risolto con una dose di corticosteroidi per via orale. A un partecipante con malattia articolare grave è stato somministrato il fattore IX per sospetta emorragia, ma l' uso complessivo del fattore per questo partecipante era inferiore del 91% rispetto a prima dell' infusione SPK-9001.

"Le persone che oggi convivono con l' emofilia devono affrontare un'esigenza permanente di monitoraggio e frequenti infusioni di fattori della coagulazione per prevenire emorragie spontanee potenzialmente letali e proteggere le loro articolazioni. La disciplina necessaria per eseguire il consueto regime profilattico può avere un pesante impatto sulla qualità della vita, e questi regimi comportano costi significativi per i pazienti, le famiglie e il sistema sanitario", ha dichiarato Katherine A. High, M. D., presidente e responsabile della Ricerca e Sviluppo di Spark Therapeutics e co-autore del documento. "I dati suggeriscono che un'infusione una tantum di SPK-9001 ha il potenziale per sostenere in sicurezza il livello di attività coagulante del fattore IX che può portare alla cessazione delle infusioni del fattore di profilassi basale, ridurre significativamente il sanguinamento e quasi eliminare la necessità di infusioni concentrate del fattore IX".

SPK-9001 è un nuovo vettore sperimentale che contiene un capsidato del virus bio-ingegnerizzato adeno-associato (AAV) e un IX del fattore gene umano ad alta attività ottimizzato per il codone che permette la produzione endogena del fattore IX.

Spark Therapeutics e Pfizer hanno avviato una collaborazione nel dicembre 2014 per il programma SPK-FIX, che comprende anche SPK-9001, nell' ambito della quale Spark Therapeutics è responsabile della conduzione di tutti gli studi di Fase 1/2 per qualsiasi candidato farmaco, mentre Pfizer si assumerà la responsabilità degli studi chiave, delle attività normative e della potenziale commercializzazione globale di qualsiasi prodotto che possa derivare dalla collaborazione.

Dove va l'innovazione nel settore della terapia dell’emofilia
Il mercato mondiale dell’emofilia attualmente vale circa $15,8 miliardi (dati del 2015) e la società di analisi di mercato Evaluate Pharma stima che nel 2024 possa arrivare a $25 miliardi.

L’evoluzione dei farmaci è su quattro fronti.

Da una parte nel miglioramento dei farmaci esistenti prolungandone l’emivita e quindi consentendo somministrazioni meno frequenti. Tutti gli attuali competitor sono impegnati in questo tipo di evoluzione. Shire, attuale leader di mercato, Bayer, Novo, Pfizer. Sobi ha già in commercio fattori VIII e IX a lunga durata di azione e anche l’australiana CSL ha un fattore IX long acting.

Poi ci sono gli anticorpi monoclonali bi direzionali, il primo dei quali è stato messo a punto da Roche e si chiama emicizumab. Il farmaco si lega al Fattore IX attivato e al X, svolgendo quindi il ruolo del fattore VIII mancante, senza esserlo. Di conseguenza, non dà luogo allo sviluppo di inibitori. Il farmaco è già stato approvato dall’Fda per l’impiego in pazienti con inibitori (circa il 30%) e il prossimo 23 febbraio l’Fda deciderà circa la sua approvazione nei pazienti che non hanno sviluppato inibitori.

Poi c’è l’impiego della RNA interference che consente di agire sugli effetti dei geni influenzando l’RNA messaggero. La terapia non è definitiva, come per quella genica, ma ha comunque un effetto molto prolungato, di diversi mesi. Alnylam e Sanofi stanno cercando di sviluppare il farmaco fitusiran che adotta un approccio completamente nuovo per sopperire alla carenza dei fattori VIII e IX caratteristica dei pazienti con emofilia A e B, rispettivamente. Il prodotto sfrutta infatti la RNA interference e agisce riducendo i livelli di antitrombina (AT) con l'obiettivo di promuovere la generazione di trombina sufficiente per ripristinare l'emostasi e prevenire l'emorragia. Recentemente, in tutti gli studi in corso Alnylam ha dovuto sospendere il dosaggio di fitusiran dopo che un evento trombotico fatale si era verificato in uno studio di estensione open-label di Fase 2.

Le promessa delle terapie geniche è entusiasmante: curare definitivamente l’emofilia o perlomeno determinare un effetto terapeutico molto prolungato, anche di diversi anni. Oltre a Sparks, quella più avanti nello sviluppo clinico è l’americana BioMarin. Uno studio di Fase 1/2 open-label già presentato al recente congresso della International Society on Thrombosis and Haemostasis e i cui dati aggiornati saranno divulgati al prossimo congresso dell’ASH condotto con la terapia BMN270 di BioMarin in pazienti affetti da emofilia A con quantità molto basse di fattore di coagulazione VIII ha rilevato che, dopo un anno, tutti coloro che hanno assunto il farmaco stavano mantenendo i livelli mediani di fattore VIII al di sopra del 50%, mettendoli in un range di normalità. Entro la fine dell’anno, BioMarin ha in programma di avviare due studi registrativi per BMN270. Se tutto va bene, l'azienda potrebbe avere sul mercato una terapia genica per l'emofilia già nel 2019.

Anche Sangamo Therapeutics, Shire e UniQure stanno sviluppando terapie geniche.

Sebbene il mercato dell' emofilia sia rimasto sostanzialmente immutato per decenni, nei prossimi 3-5 anni una serie di tecnologie altamente innovative promettono di fare di questo uno dei mercati più interessanti e i innovativi. Rimanete sintonizzati.