Un team internazionale di ricercatori guidati da Luigi Naldini, direttore dell’Istituto Telethon San Raffaele per la Terapia genica (TIGET) di Milano ha messo a punto una terapia genica che potrebbe offrire una cura definitiva per l’emofilia B. Questa terapia agisce alla base della malattia fornendo l’informazione genetica corretta alle cellule del paziente perchè possano produrre un fattore della coagulazione funzionante. Questa malattia genetica è dovuta al difetto di uno dei fattori della coagulazione del sangue che causa sanguinamenti spontanei, dannosi per l’organismo e potenzialmente letali.

Lo studio, frutto della collaborazione del gruppo di Luigi Naldini con ricercatori in Germania, Francia, Belgio e USA è pubblicato sulla prestigiosa rivista Science Translational Medicine.

La terapia genica è stata sperimentata su alcuni cani già malati di emofilia B, ai quali sono stati somministrati vettori lentivirali portatori del gene sano. Una singola somministrazione del vettore ha ripristinato stabilmente l’espressione del fattore della coagulazione mancante e ridotto considerevolmente i sanguinamenti spontanei a più di 5 anni dal trattamento.

L’emofilia è attualmente trattata attraverso la somministrazione ripetuta del fattore mancante per via endovenosa ogni 2-3 giorni e per tutta la vita, un regime impegnativo per i pazienti e anche molto costoso. La terapia genica potrebbe offrire invece una cura definitiva con un’unica somministrazione, perché agisce alla base della malattia fornendo l’informazione genetica corretta affinché le cellule del paziente possano a loro volta produrre un fattore della coagulazione funzionante.

La potenzialità terapeutica della terapia genica per questa malattia è stata recentemente dimostrata in alcuni pazienti affetti da emofilia B e trattati con vettori derivati dal virus adeno-associato (piccoli virus non patogeni) che trasferiscono il fattore IX della coagulazione, il gene difettoso in questa patologia.

Tuttavia non sarà possibile estendere questa terapia a tutti i pazienti a causa di alcune limitazioni di questi vettori. E’ quindi necessario sviluppare strategie alternative. I vettori lentivirali, derivati in origine dal virus HIV, potrebbero dimostrarsi vantaggiosi in questo senso. Questi vettori sono stati già utilizzati con risultati favorevoli in via sperimentale in bambini affetti da alcune immunodeficienze o malattie neurodegenerative presso il TIGET, trattando le cellule staminali del sangue prelevate dai pazienti e poi reinfuse dopo il trattamento.


Nel nuovo studio i vettori lentivirali sono iniettati direttamente nel sangue, attraverso cui raggiungono il fegato, sede naturale di produzione del fattore IX della coagulazione, dove inseriscono in alcune cellule una copia funzionante del gene. Le cellule del fegato, così corrette, possono quindi immettere continuativamente il fattore nel circolo sanguigno, all’interno del quale potrà svolgere la sua funzione, quando necessario.


“In questo lavoro abbiamo valutato l’efficacia e l’eventuale tossicità della somministrazione diretta di vettori lentivirali in tre cani affetti da emofilia B, tutti nati presso la colonia di Chapel Hill in North Carolina e che rappresentano il modello più vicino all’uomo di questa malattia; tutti e tre i cani sono vivi, stanno bene e hanno riportato un beneficio duraturo (a più di cinque anni di osservazione) in seguito alla terapia genica, dimostrabile dalla riduzione o assenza di sanguinamenti spontanei ” afferma Alessio Cantore, ricercatore dell’ Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (TIGET) e primo autore dello studio.


Coautori dello studio sono Eugenio Montini, ricercatore al Tiget e Marco Ranzani dottorando di ricerca che hanno dimostrato l’assenza di complicazioni a lungo termine della terapia dovute all’inserzione dei vettori lentivirali nel DNA delle cellule del fegato su modelli sperimentali da loro sviluppati.


Luigi Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (TIGET) e coordinatore della ricerca commenta: “Questo lavoro pone le basi per una prossima sperimentazione clinica della terapia genica dell’emofilia B con i vettori lentivirali, anche se serviranno ancora alcuni anni di lavoro per garantire efficacia e sicurezza anche nell’uomo. Una prospettiva oggi più realistica, grazie anche all’accordo siglato da Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele con l’azienda americana Biogen Idec per lo sviluppo clinico di questa terapia”.

L’emofilia A e B
L’emofilia è una rara malattia ereditaria caratterizzata da un difetto cronico della coagulazione, il processo con cui normalmente si riparano le ferite. Alla base c’è un difetto nei geni coinvolti in questo processo: di conseguenza, chi soffre di emofilia va incontro a episodi di sanguinamento prolungato, che oltre a essere molto dolorosi possono provocare danni alle articolazioni o emorragie talvolta fatali. Nel caso dell’emofilia la terapia genica mira a introdurre versioni funzionanti dei geni in grado di produrre le proteine coinvolte nel processo di coagulazione che sono carenti in questi pazienti. Se si dimostrerà sicura, efficace e duratura, la terapia genica potrebbe un giorno rappresentare un trattamento a lungo termine con l’indubbio vantaggio di essere somministrato un’unica volta nel corso della vita.

L’incidenza annuale (numero di nuovi nati nel corso dell’anno) è di un malato su 5000 per l’emofilia A e uno su 25mila per l’emofilia B. In entrambi i casi sono colpiti prevalentemente i maschi, solo raramente la malattia si manifesta nelle femmine. Si stima che negli Stati Uniti siano circa 16mila le persone affette da emofilia A e 3300 quelle colpite da emofilia B. Secondo un’indagine condotta nel 2012 dalla Federazione mondiale dell’emofilia, nel mondo sono circa 142 mila le persone che soffrono di emofilia A e circa 28mila quelle colpite da emofilia B. In Italia, secondo il Registro nazionale delle coagulopatie congenite, soffrono di emofilia circa 4200 persone, di cui almeno 2000 in forma grave.