Emofilia, sicura ed efficace la proteina di fusione ricombinate 'long acting' rIX-FP

La proteina di fusione ricombinante formata dal fattore della coagulazione IX legato all'albumina (rIX-FP) è un trattamento sicuro ed efficace per i pazienti con emofilia B, stando ai risultati di uno studio di fase III pubblicato su Blood. Inoltre, data la sua lunga emivita, rIX-FP potrebbe essere un'opzione più conveniente per i pazienti in quanto richiede iniezioni meno frequenti riispetto alla terapia attuale.

La proteina di fusione ricombinante formata dal fattore della coagulazione IX legato all’albumina (rIX-FP) è un trattamento sicuro ed efficace per i pazienti con emofilia B, stando ai risultati di uno studio di fase III pubblicato su Blood. Inoltre, data la sua lunga emivita, rIX-FP potrebbe essere un'opzione più conveniente per i pazienti in quanto richiede iniezioni meno frequenti riispetto alla terapia attuale.

Il trattamento di profilassi attualmente in uso consiste in una terapia sostitutiva che richiede iniezioni frequenti per via endovenosa (ev) del fattore mancante (FIX) e l’emivita standard di questo prodotto spesso rende necessarie iniezioni ev due volte alla settimana. Ciò rende pesante la terapia sia per i pazienti con emofilia B sia per i loro caregiver e può influire sull’aderenza al trattamento a lungo termine.

Nello studio appena uscito – un trial prospettico internazionale, non randomizzato, in aperto – un gruppo di ricercatori guidato da Elena Santagostino, dell’Ospedale Maggiore Policlinico e dell'Università di Milano, ha valutato la sicurezza e l'efficacia di rIX-FP in 63 uomini tra i 12 e i 61 anni di età affetti da emofilia B grave, già trattati in precedenza. L’età media dei partecipanti era di 33 anni e sette di essi non avevano più di 18 anni.

Nell’articolo, gli autori riportano i risultati di uno studio crossover che ha confrontato l'efficacia di due regimi diversi. Nel primo gruppo, i pazienti sono stati sottoposti alla profilassi di routine una volta ogni 7 giorni per 26 settimane, seguita da un regime di profilassi ogni 7, 10 o 14 giorni per una media rispettivamente di 50, 38 o 51 settimane. Le dosi iniziali andavano da 35 a 50 UI/kg.

Nel secondo gruppo, i pazienti sono stati sottoposti al trattamento al bisogno (on-demand) per gli episodi di sanguinamento per 26 settimane, per poi passare a un trattamento di profilassi ogni 7 giorni per una media di 45 settimane, con una dose fissa di 35-50 UI/kg.

Nello studio sono stati arruolati pazienti già esposti per almeno 150 giorni a un precedente terapia sostitutiva con FIX e che non presentavano nessun inibitore di FIX rilevabile o in anamnesi. Inoltre, i pazienti assegnati al trattamento on-demand dovevano aver avuto un minimo di due episodi al mese di sanguinamento indotti non da trauma trattati nei 3-6 mesi precedenti l’arruolamento.

Gli endpoint primari dello studio erano la prevenzione di episodi emorragici (determinata in base alla riduzione del tasso annualizzato mediano di sanguinamenti spontanei) e la sicurezza di rIX-FP.

"Il trattamento con rIX-FP ha mostrato un miglioramento dei parametri farmacocinetici rispetto a tutti i prodotti in commercio a base di FIX " segnalano gli autori. L'emivita terminale è risultata di 102 ore, 4,3 volte più lunga di quella del trattamento precedente con FIX. I pazienti sottoposti alla profilassi hanno mantenuto livelli minimi medi di attività del FIX pari rispettivamente a 20 UI/dl se trattati con rIX-FP 40 UI/kg ogni 7 giorni e 12,4 UI/dl se trattati con rIX-FP 75 UI/kg ogni 14 giorni.

I pazienti trattati ogni 14 giorni hanno utilizzato una mediana di 162,3 UI/kg di rIX-FP40 al mese, mentre i pazienti nel gruppo trattato ogni 7 giorni hanno usato una mediana di 194,7 UI/kg al mese.

"Prima di entrare nello studio, il consumo medio per la profilassi con prodotti standard a base di FIX era pari 256,6 UI/kg al mese" scrivono gli autori.

Rispetto al trattamento on-demand, la profilassi con rIX-FP ha portato a un tasso annualizzato mediano di sanguinamenti spontanei significativamente inferiore: 0 contro 15,43, rispettivamente (P <0,0001). Si è avuta anche una risoluzione nel 100% delle articolazioni target in cui si era verificato un sanguinamento quando si è passati dal trattamento al bisogno alla profilassi con rIX-FP (P <0,0001).

In totale si sono verificati 358 episodi di sanguinamento, trattati con rIX-FP; il 93,6% e il 98,6% di questi episodi sono stati trattati con successo con una o due o più infusioni di rIX-FP, rispettivamente.

L'efficacia è risultata simile nel gruppo sottoposto alla profilassi e in quello trattato on-demand, indipendentemente dalla causa del sanguinamento (spontaneo, indotto da traumi o con causa sconosciuta) e dalla sua posizione (articolare, muscolare o altro). La maggior parte degli episodi di sanguinamento totali e di quelli spontanei (rispettivamente il 58,7% e il 66,2%) si è verificata nelle articolazioni di gomito, ginocchio, caviglia e non ci sono stati sanguinamenti fatali durante lo studio.

Complessivamente, sono stati registrati 347 eventi avversi correlati al trattamento in 54 pazienti (l’85,7%), la maggior parte lievi o di moderata gravità. Quelli più comuni sono stati rinofaringite, cefalea, artralgia e l'influenza. Inoltre, sono stati riportate 28 reazioni (0,7%) nella sede dell’iniezione da 12 pazienti.

Durante lo studio sono state fatte 3907 iniezioni di rIX-FP, con una media di 64,8 giorni di esposizione per paziente (72,4 nel primo gruppo e 51,5 nel secondo). Non sono stati rilevati inibitori dell’FIX in nessun paziente trattato con rIX-FP, pertanto, scrivono gli autori, l”'obiettivo primario di sicurezza è stato raggiunto con successo". Nessun paziente ha sviluppato un inibitore e non sono emersi ulteriori problemi di sicurezza, aggiungono la Santagostino e i colleghi.

Alla luce dei risultati ottenuti, il team conclude che "rIX-FP è sicura ed efficace nella prevenzione e nel trattamento degli episodi emorragici negli adolescenti e negli adulti affetti da emofilia B già trattati in precedenza, e consente un cambio di paradigma nel regime di profilassi di routine, con intervalli tra le somministrazioni che possono arrivare a 14 giorni".

Attualmente è in corso uno studio per valutare l'efficacia di un regime di profilassi ogni 21 giorni con una dose pari a 100 UI/kg di rIX-FP.

E. Santagostino, et al. Long acting recombinant fusion protein linking coagulation factor IX with albumin (rIXFP) in hemophilia B: Results of a phase 3 trial. Blood. 2016; doi: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-09-669234.
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