Emoflia A, risultati incoraggianti in Fase I/II per la terapia genica di Pfizer

La terapia genica sperimentale SB-525 in sviluppo per l'emofilia A grave è stata generalmente ben tollerata e ha dimostrato un aumento dose-dipendente dei livelli di attività del fattore VIII (FVIII). I dati provengono dallo studio di Fase I/II ALTA presentato a Melbourne dalle aziende farmaceutiche Pfizer e Sangamo Therapeutics durante il congresso dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

La terapia genica sperimentale SB-525 in sviluppo per l'emofilia A grave è stata generalmente ben tollerata e ha dimostrato un aumento dose-dipendente dei livelli di attività del fattore VIII (FVIII). I dati provengono dallo studio di Fase I/II ALTA presentato a Melbourne dalle aziende farmaceutiche  Pfizer e Sangamo Therapeutics durante il congresso dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

La ricercatrice principale dello studio ALTA, Barbara Konkle, ha detto che "i risultati iniziali....continuano ad apparire molto promettenti", aggiungendo che "è incoraggiante che i pazienti della coorte di 3e13 vg/kg abbiano raggiunto i livelli normali del fattore VIII entro cinque o sette settimane di trattamento....e abbiano sostenuto l'attività del FVIII senza episodi emorragici".

Pfizer e Sangamo stanno sviluppando congiuntamente SB-525, che consiste in un vettore ricombinante del virus adeno-associato del sierotipo 6 del virus ricombinante che codifica il Dna complementare per il FVIII umano cancellato nel dominio B, nell'ambito di una partnership iniziata nel 2017 e del valore potenziale fino a 545 milioni di dollari.

Seng Cheng, direttore scientifico dell'unità di ricerca sulle malattie rare di Pfizer, ha dichiarato: "stiamo....iniziando i preparativi, compresa la produzione, per passare potenzialmente a uno studio registrativo". Ha indicato che "se i livelli di FVIII sono sostenuti, e i pazienti continuano a non avere episodi emorragici e rimangono fuori dalla terapia sostitutiva dei fattori, crediamo che questa terapia genica possa potenzialmente rappresentare un paradigma di trattamento trasformativo per l'emofilia A grave".

I risultati provvisori dello studio ALTA riportati in aprile avevano dimostrato che due pazienti con emofilia A grave cui era stata somministrata la dose più elevata di SB-525 avevano raggiunto livelli normali di FVIII. In particolare, a sei settimane dopo l'infusione, i due pazienti avevano raggiunto il 140 per cento e il 94 per cento dei livelli normali di FVIII, misurati con il test di coagulazione in una fase, e il 93 per cento e il 65 per cento, misurati con il test cromogenico.

Gli ultimi dati hanno coinvolto 10 pazienti maschi con un'età media di 31 anni trattati in quattro coorti di dosi crescenti, con due pazienti che hanno ricevuto ciascuno 9e11 vg/kg, 2e12 vg/kg o 1e13 vg/kg, così come quattro pazienti che hanno ricevuto 3e13 vg/kg.

I dati sull'attività del fattore VIII presentati alla conferenza ISTH comprendevano i risultati fino al 18 giugno, mentre tutti gli altri dati presentati erano al 30 maggio.
Secondo Pfizer e Sangamo, i pazienti hanno mostrato un aumento dose-dipendente dei livelli di FVIII e una riduzione dose-dipendente nell'uso della terapia sostitutiva FVIII. Per i due pazienti del gruppo di dosaggio 1e13 vg/kg, i livelli di attività di FVIII erano "durevoli" fino alle settimane 52 e 32, hanno detto le aziende.

Tra i quattro pazienti della coorte di 3e13 vg/kg, i dati sull'attività FVIII erano disponibili rispettivamente attraverso 24, 19, sei e quattro settimane di follow-up. I primi due pazienti di questo gruppo (pazienti 7 e 8) sono rimasti nel range normale, misurato con un test cromogenico, rispettivamente attraverso le settimane 24 e 19, mentre gli altri due pazienti con sei e quattro settimane di follow-up hanno mostrato "una cinetica di attività FVIII rapida che appare coerente con i pazienti 7 e 8 in simili momenti iniziali".

Inoltre, nessun paziente della coorte di 3e13 vg/kg è andato incontro a eventi emorragici o alla necessità del fattore VIII dopo l'uso iniziale del fattore profilattico.

Per quanto riguarda la sicurezza, Pfizer e Sangamo ha detto che c'è stato un evento avverso grave correlato al trattamento in cui un paziente ha sperimentato ipotensione e febbre sei ore dopo il completamento dell'infusione di SB-525, ma questi eventi si sono "completamente risolti con il trattamento," e nessun evento di ipotensione si è verificato nei tre pazienti successivamente dosati. Gli eventi avversi hanno incluso i livelli aumentati di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi, così come piressia, affaticamento, ipotensione, mialgia e tachicardia. Le aziende hanno notato che nessun paziente trattato con SB-525 ha sperimentato un'elevazione ALT associata ad una perdita di espressione FVIII, anche se due pazienti della coorte 3e13 vg/kg avevano un'elevazione ALT transitoria di grado 1 che è stata gestita con steroidi orali.

Nel frattempo, il quinto paziente della coorte di 3e13 vg/kg dovrebbe essere trattato presto, hanno aggiunto.

Sulla base dei risultati accumulati dallo studio ALTA, la Fda ha designato SB-525 come terapia avanzata di medicina rigenerativa per il trattamento dell'emofilia grave A. Le aziende stanno cercando di anticipare l’inizio di uno studio registrativo, in cui Pfizer si assumerà la responsabilità dello sviluppo e della produzione in fase avanzata. È stato avviato il trasferimento del processo di produzione dell'SB-525 da Sangamo a Pfizer.

Terapia genica dell’emofilia A: la situazione competitiva
I risultati dello studio di Sangamo provengono da un trial iniziale di fase 1/2 e non si sa ancora con precisione quando inizierà la fase 3. Le terapie geniche concorrenti di BioMarin Pharmaceutical e Spark Therapeutics sono in fase più avanzata di sviluppo clinico, entrambe in fase 3. Tuttavia, i dati finora mostrati suggeriscono che la terapia di Sangamo potrebbe essere competitiva, a condizione però che l'efficacia persista nel tempo.

BioMarin è l’azienda più avanti in questo sviluppo e spera di ottenere il via libera dell’Fda entro la fine del 2020. BioMarin ha anche dati di follow-up molto più lunghi. Nel suo studio di Fase 2, per sei pazienti in dose elevata ora si hanno dati a tre anni.

Ma questi risultati hanno mostrato che l'attività del Fattore VIII è diminuita di oltre la metà rispetto ai livelli di picco inziale, il che ha suscitato qualche preoccupazione sulla persistenza a lungo termine della terapia di BioMarin.

Anche con questi cali, la biotech ha affermato di essere certa che l'attività del fattore VIII resisterà per molti anni e renderà i pazienti meno soggetti a eventi emorragici. Uno studio di Fase 3 attualmente in corso mira ad arruolare 130 pazienti e BioMarin ha rivelato i dati provvisori di 16 pazienti all'inizio di quest'anno.
Henry Fuchs, responsabile R&D di BioMarin, parlando il mese scorso alla conferenza di una banca d'investimento, ha detto che Sangamo si trova dove era BioMarin tre anni fa.

Il manager ha aggiunto che una prima approvazione per la terapia di BioMarin potrebbe portare ad un vantaggio di mercato, chiudendo la possibilità di un’approvazione accelerata per i concorrenti.

"Onestamente, la mia speranza è che dopo aver ottenuto la prima approvazione per il nostro farmaco, essa rappresenterà una barriera all'ingresso di nuovi competitor nel senso che l'approvazione accelerata non sarà più disponibile in quel contesto", ha detto Fuchs. "E quindi i nostri competitor dovranno portare a termine uno studio più ampio e più lungo per arrivare sul mercato".

Spark, nel frattempo, si è spinta in avanti con una dose significativamente più bassa rispetto ai suoi concorrenti e ha affrontato problemi di sicurezza che hanno causato il calo delle azioni dell'azienda nell'agosto scorso. La dose elevata di Sangamo è quindici volte superiore a quella di Spark.

All'inizio di quest'anno, Spark ha dichiarato che avrebbe fornito un aggiornamento clinico sulla terapia genica a metà del 2019. L'azienda è stata acquisita da Roche ma la conclusione dell'affare si sta complicando. L'operazione, convalidata da entrambi i consigli di amministrazione, è infatti contrastata da alcuni azionisti di Spark, i quali ritengono che l'offerta formulata da Roche sia troppo bassa. Perciò hanno citato in giudizio davanti a un tribunale i propri dirigenti, con l'accusa di aver fornito informazioni incomplete o fuorvianti riguardo alle proiezioni finanziarie della transazione.

A questa grana se ne è aggiunta un'altra in quanto la Federal Trade Commission sta raccogliendo ulteriori informazioni al fine di valutare se, con l'acquisizione sui Spark, Roche possa avere una posizione di mercato dominante, avendo già in commercio un farmaco per l'emoflilia A, Helimbra.

Ciononostante, il CEO di Roche Severin Schwan è ancora convinto di poter portare a termine la transazione entro la fine dell'anno.