Il trattamento con iptacopan, nuovo farmaco di cui Aifa ha di recente autorizzato la rimborsabilità, è in grado di migliorare i livelli di emoglobina e portare a un'indipendenza dalle trasfusioni prolungata nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna (PNH) con livelli di emoglobina (Hb) ≥10 g/dl, passati a questo trattamento da terapie anti-C5 (eculizumab o ravulizumab). Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3b APPULSE-PNH, presentato al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Milano.

Rapida normalizzazione dei livelli medi di Hb con iptacopan
I dati hanno mostrato una rapida normalizzazione dei livelli medi di Hb dopo il trattamento con iptacopan. Dopo 24 settimane, il livello medio di Hb (13,88 g/dl; DS 1,27) è aumentato di 2,01 g/dl (IC al 95% 1,74-2,29) rispetto al basale, dimostrando sia la non inferiorità (P < 0,0001) sia la superiorità (P < 0,0001) del farmaco in studio dopo il passaggio dalla terapia anti-C5; inoltre, la maggior parte dei pazienti ha raggiunto livelli normali o quasi normali di Hb.

È importante sottolineare che APPULSE-PNH ha valutato iptacopan in una popolazione di pazienti con livelli di Hb al basale più elevati rispetto a quelli reclutati nel programma di studi registrativi di fase 3, ampliando le evidenze cliniche a favore del farmaco.

Infatti, al basale, il 38,5% della popolazione dello studio (20 pazienti su 52) presentava un livello di Hb pari o superiore a 12 g/dl senza aver effettuato trasfusioni di globuli rossi nei 6 mesi precedenti lo screening. Nessun paziente ha avuto bisogno di trasfusioni durante lo studio e dopo l'inizio del trattamento, tra i giorni 126 e 168, la stragrande maggioranza dei pazienti valutabili (il 92,7%) ha raggiunto livelli di Hb ≥ 12 g/dl (IC al 95% 84,6%-98,1%), rientrando nella norma o arrivando a livelli prossimi ad essa.

Controllo dell'emolisi intravascolare ed extravascolare
Inoltre, i pazienti trattati con iptacopan hanno mantenuto il controllo dell'emolisi intravascolare e risolto l'emolisi extravascolare, come dimostrato dai livelli di lattato deidrogenasi (LDH) (<1,5 volte il limite superiore di normalità) e dalla riduzione della conta assoluta dei reticolociti (ARC).
In particolare, il livello medio di LDH è rimasto al di sotto del limite superiore della norma (ULN) per tutta la durata dello studio, e nessun paziente ha manifestato emolisi 'breakthrough' clinica (BTH). Dal giorno 126 al giorno 168 dopo l'inizio del trattamento, la variazione percentuale media aggiustata del valore di LDH rispetto al basale è stata di -1,30% (IC al 95% -6,56%-4,26%) e il rapporto geometrico medio aggiustato è aumentato di 0,99 (IC al 95%, 0,93-1,04) rispetto al basale. 

La media della ARC ha mostrato una rapida presentazione, rientrando nei limiti di normalità, e si è mantenuta costante per tutta la durata dello studio. Tra il 126° e il 168° giorno dopo l'inizio del trattamento, la variazione media aggiustata dell'ARC rispetto al basale è risultata pari a 89,19 x 109/l (IC al 95% da -95,37 a -82,92), mentre la media della ARC alla settimana 24 è risultata pari a 60,40 x 109/l (DS: 22,36).

Miglioramenti significativi della fatigue
I pazienti trattati con iptacopan hanno anche riportato miglioramenti significativi nella fatica (misurata tramite il questionario FACIT-Fatigue) fino al giorno 168, raggiungendo livelli assoluti simili a quelli della popolazione generale. In particolare, i pazienti avevano un punteggio medio del FACIT-Fatigue pari a 38,9 al basale, 43,9 alla settimana 12 e 43,1 alla settimana 24. La variazione media aggiustata del punteggio FACIT-Fatigue al giorno 168 rispetto al basale è risultata pari a +4,29 (IC al 95% 1,74-6,85). 
Inoltre, al termine delle 24 settimane di trattamento si sono registrati anche miglioramenti rispetto al basale dei punteggi del questionario TSQM-9, che misura la soddisfazione dei pazienti per il trattamento. In particolare, le variazioni medie dei punteggi del TSQM-9 durante lo studio sono risultate pari a +12,54 (IC al 95%, 5,58-19,49) per il dominio dell'efficacia, +23,86 (IC al 95%, 17,62-30,10) per il dominio della praticità e +18,53 (IC al 95%, 12,87-24,19) per il dominio della soddisfazione globale.

Bisogni non soddisfatti e un trattamento potenzialmente rivoluzionario
«Oggi, alcuni pazienti con emoglobinuria parossistica notturna presentano bisogni clinici insoddisfatti che non vengono colmati da eculizumab o ravulizumab», ha spiegato Austin Kulasekararaj, ematologo consulente presso il Kings College Hospital e Kings College di Londra. «I risultati positivi dello studio APPULSE-PNH rafforzano l'evidenza che iptacopan può offrire miglioramenti clinicamente significativi dell'emoglobina in pazienti con livelli basali di Hb più elevati rispetto a quelli arruolati in studi precedenti, offrendo al contemporaneo una monoterapia orale».

Dunque, ha aggiunto l'autore, «I risultati dello studio APPULSE-PNH e di studi precedenti sanciscono il ruolo della monoterapia orale con iptacopan come un trattamento potenzialmente rivoluzionario, in grado di indurre miglioramenti dell'Hb a livelli normali o quasi normali, fornendo un controllo completo dell'emolisi», ha affermato nella presentazione l'autore dello studio, Austin Kulasekararaj, ematologo consulente presso il King's College Hospital di Londra.

«I trial registrativi hanno mostrato in modo molto chiaro che nel paziente con meno di 10 g/dl, e quindi con anemia moderata o severa, passare da un inibitore del C5 a un inibitore prossimale come iptacopan può dare un vantaggio davvero notevole in termini di aumento di emoglobina, ma questi studi non hanno raccolto informazioni sui pazienti con anemia lieve, nei quali questo disturbo, seppure di grado lieve, può avere tuttavia un impatto importante sulla qualità della vita», ha dichiarato ai microfoni di PharmaStar Bruno Fattizzo, Ematologo ricercatore dell'Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. «I risultati dello studio APPULSE-PNH presentati a questo congresso mostrano chiaramente che anche nei pazienti con anemia lieve (con iptacopan, ndr) si può ottenere un importante guadagno di grammi di emoglobina, raggiungendo la quasi normalità in quasi tutti i pazienti trattati, e – dato ancora più interessante – che questo miglioramento dell'emoglobina si traduce in un miglioramento della qualità della vita».



L'emoglobinuria parossistica notturna
L'emoglobinuria parossistica è notturna una malattia ematologica rara mediata dal complemento, cronica e grave. Le persone affette da questa condizione clinica presentano una mutazione acquisita in alcune delle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo, che le rendono suscettibili alla distruzione prematura da parte del sistema del complemento. Ciò provoca emolisi intravascolare (distruzione dei globuli rossi nei vasi sanguigni) ed extravascolare (distruzione dei globuli rossi principalmente nella milza e nel fegato), causando anemia, trombosi, affaticamento e altri sintomi debilitanti.

Si stima che circa 10-20 persone per milione nel mondo convivano con questa malattia, che viene spesso diagnosticata tra i 30 ei 40 anni, sebbene possa insorgere a qualsiasi età.

I pazienti con emoglobinuria parossistica notturna presentano bisogni clinici insoddisfatti, non risolti dalle attuali terapie anti-C5 (eculizumab o ravulizumab), che vengono somministrate ogni 2-8 settimane tramite infusione endovenosa e richiedono un tempo totale (tra viaggio, attesa, infusione e recupero) di circa 4-5 ore. Nonostante il trattamento, molti pazienti rimangono anemici e alcuni restano dipendenti dalle trasfusioni.

Iptacopan ora disponibile e rimborsato anche in Italia
Iptacopan è un inibitore orale del Fattore B della via alternativa del complemento. Frutto della ricerca Novartis, iptacopan ha ricevuto il via libera della Food and Drug Administration (Fda) e della Commissione europea rispettivamente a dicembre 2023 e maggio 2024, per il trattamento degli adulti con emoglobinuria parossistica notturna.

Inoltre, circa 3 settimane fa l'Aifa ha autorizzato la rimborsabilità di iptacopan per il trattamento dei pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna che rimangono anemici dopo almeno 3 mesi di terapia con un inibitore di C5.

Nell'agosto 2024 il farmaco ha ottenuto anche un'approvazione accelerata negli Usa per la riduzione della proteinuria in pazienti adulti con nefropatia da IgA primaria a rischio di progressione rapida (UPCR ≥1,5 g/g) e nel 2025 l'approvazione dagli enti regolatori Usa e Ue anche per il trattamento degli adulti con glomerulopatia da depositi di C3 per ridurre la proteinuria, diventando il primo e unico trattamento approvato per questa condizione.

Iptacopan è in fase di studio anche per un ampio spettro di malattie renali rare, tra cui la sindrome emolitico-uremica atipica, la glomerulonefrite membranoproliferativa da immunocomplessi e la nefrite lupica. Sono attualmente in corso studi volti a valutare i profili di sicurezza ed efficacia in queste indicazioni sperimentali e supportare future richieste regolatorie.

Lo studio APPULSE-PNH
Lo studio APPULSE-PNH (NCT05630001) è un trial multicentrico internazionale, a braccio singolo e in aperto, volto a valutare efficacia e sicurezza di iptacopan 200 mg in monoterapia due volte al giorno in pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna passati da terapie anti-C5 al trattamento con iptacopan. Complessivamente sono stati arruolati nel trial 52 pazienti, trattati per 24 settimane.

I partecipanti dovevano essere in trattamento stabile con eculizumab o ravulizumab da almeno 6 mesi prima dello screening, avere livelli medi di Hb ≥10 g/dl e non aver eseguito nessuna trasfusione durante questo periodo. Un valore di ARC superiore a 100 x 10⁹/l, una conta piastrinica superiore a 30 x 10⁹/le una conta dei neutrofili superiore a 0,5 x 10⁹/l erano requisiti aggiuntivi per l'arruolamento.

L'endpoint primario dello studio era la variazione media aggiustata dei livelli di Hb dopo 24 settimane di trattamento con iptacopan, rispetto al basale, utilizzando la media di quattro visite eseguite tra i giorni 126 e 168. L'obiettivo primario era determinare la non inferiorità di iptacopan dopo il passaggio dalla terapia con anti-C5 se il limite inferiore dell' intervallo di confidenza (IC) al 95% era superiore a -1 g/dl. Un obiettivo secondario chiave era la superiorità di iptacopan dopo un precedente trattamento con anti-C5 se il limite inferiore dell'IC al 95% superava 0 g/dl.

Buona tollerabilità
Iptacopan è risultato ben tollerato nello studio APPULSE-PNH, senza che siano stati riscontrati nuovi segnali di sicurezza, e con un profilo in linea con i dati già riportati negli studi precedenti sul farmaco.

L'84,6% dei pazienti ha manifestato effetti avversi durante il trattamento (TEAE), di cui il 51,9% di grado lieve, il 28,8% di grado moderato e il 3,8% grave.
I TEAE più comuni sono stati cefalea (17,3%), diarrea (11,5%), rinofaringite (11,5%) e nausea (11,5%). 

Non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati a iptacopan, né decessi correlati al trattamento. Inoltre, non si sono verificati eventi avversi vascolari maggiori.

Bibliografia
A. Kulasekararaj, et al. APPULSE-EPN: la monoterapia orale con iptacopan dimostra aumenti di emoglobina clinicamente significativi nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna ed emoglobina ≥ 10 g/dL in terapia anti-C5. EHA 2025; estratto S183. leggi

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