Un nuovo peptide inibitore del componente C3 del complemento, pegcetacoplan, può portare a un miglioramento significativo del livello di emoglobina e di altri risultati clinici alla 16a settimana rispetto all'attuale standard di cura, eculizumab, nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna (PNH). A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3 PEGASUS, presentati in occasione del congresso annuale, quest’anno in forma virtuale, dell'Associazione Europea di Ematologia (EHA).

Dopo 16 settimane di trattamento, si è registrata una differenza aggiustata nella variazione del livello di emoglobina tra pegcetacoplan e il farmaco di confronto, a favore di pegcetacoplan, pari a 3,84 g/l (IC al 95% 2,33-5,34; P < 0,0001). Inoltre, le variazioni della media dei minimi quadrati (LS) (SE) sono state di +2,37 (0,36) g/l con pegcetacoplan e -1,47 (0,67) g/l con eculizumab, rispetto a un livello basale di 8,7 g/l.

«PEGASUS è il primo studio randomizzato di fase 3 su un inibitore di C3 a mostrare un miglioramento rapido e sostenuto dell'emoglobina, una riduzione della disgregazione delle cellule del sangue, una marcata riduzione delle trasfusioni di sangue e un netto miglioramento della fatigue» ha affermato in una nota il primo autore dello studio, Peter Hillmen, Professore di Ematologia sperimentale dell’Ospedale Universitario St. James di Leeds.

La PNH
PNH è una rara e grave malattia cronica del sangue nella quale le cellule del sangue sono fragili e vengono facilmente distrutte dal complemento. Ciò si traduce in una profonda stanchezza e anemia grave, che spesso richiede trasfusioni regolari di sangue, nella presenza di urine rosse o nere a causa della disgregazione dei globuli rossi e nella formazione di coaguli potenzialmente fatali negli organi, tra cui il fegato.

Nonostante la disponibilità di eculizumab, un inibitore del componente C5 del complemento, molti pazienti con PNH rimangono anemici e affaticati e continuano ad aver bisogno di trasfusioni.

Pegcetacoplan
Pegcetacoplan è un peptide ciclico sintetico coniugato a un polimero di polietilenglicole che si lega specificamente al C3 e al C3b, bloccando tutte e tre le vie di attivazione del complemento.
I dati preliminari degli studi di fase 1b PHAROAH e PADDOCK hanno mostrato che il farmaco è in grado di indurre un miglioramento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH) e di emoglobina sia nei pazienti che hanno avuto una risposta non ottimale a eculizumab e sia in quelli non trattati in precedenza con questo farmaco.

L'11 febbraio 2019, la Food and Drug Administration ha concesso una fast track designation, cioè una valutazione accelerata del dossier registrativo, a pegcetacoplan per il trattamento dei pazienti con PNH. Quest’ultima designazione ha sostituito la precedente fast track designation che era stata concessa al farmaco il 15 dicembre 2016 per il sottogruppo di pazienti con PNH che continuano ad avere che richiede trasfusioni di sangue, nonostante la terapia con eculizumab.

Lo studio PEGASUS
Lo studio PEGASUS (NCT03500549) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, e controllato, in aperto, che ha coinvolto 80 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni con diagnosi confermata di PNH, livelli di emoglobina inferiori a 10,5 g/l, reticolociti superiori a 1,0 x il limite superiore della norma, piastrine superiori a 50 x 109/l e neutrofili superiori a 0,5 x 109/l.

Tutti i pazienti hanno completato un periodo di run in di 4 settimane con pegcetacoplan più eculizumab prima di essere assegnati in rapporto 1:1 a pegcetacoplan 1080 mg per via sottocutanea due volte alla settimana o al proseguimento della terapia con il solo eculizumab.

L’endpoint primario dello studio era la variazione del livello di emoglobina dal basale alla sedicesima settimana, mentre i principali endpoint secondari comprendevano l’evitamento delle trasfusioni, la conta dei reticolociti, i livelli di lattato deidrogenasi, il punteggio del questionario FACIT-f per la valutazione della fatigue e gli effetti avversi. La valutazione di ogni end point secondari era subordinata al raggiungimento dell’endpoint primario di efficacia.

Miglioramento anche degli endpoint secondari con pegcetacoplan
Riguardo agli endpoint secondari, l’evitamento delle trasfusioni è stato raggiunto dall’85% dei pazienti (35) con pegcetacoplan contro il 15% (6) con eculizumab, con una differenza aggiustata di rischio del 63% (IC al 95% 48%-77%).

La conta dei reticolociti è diminuita con pegcetacoplan, mentre è aumentata con eculizumab (variazioni della media dei minimi quadrati [SE] pari rispettivamente a -136 [6,5] e 28 [11,9] 109/l), con una differenza di rischio aggiustata pari a -164 (IC al 95% da -189,9 a -137,3).
Le variazioni della media dei minimi quadrati relativamente ai livelli di LDH sono state pari a -15 (42,7) e -10 (71,0) U/l, rispettivamente (IC al 95% da -181,3 a 172,0).

Il punteggio di valutazione FACIT-f è aumentato con pegcetacoplan (9,2 [1,61]) e diminuito con eculizumab (-2,7 [2,82]). Tuttavia, dato che la variazione dell’LDH non ha raggiunto la non inferiorità, sulla base del disegno gerarchico dello studio non si è testata la non inferiorità delle variazioni del punteggio del FACIT-f.

Profilo di sicurezza comparabile fra i due farmaci
Inoltre, il profilo di sicurezza di pegcetacoplan è risultato paragonabile a quello di eculizumab.
L’incidenza degli eventi avversi di qualsiasi grado manifestati durante il trattamento è stata dell'87,8% nel braccio pegcetacoplan contro 87,2% nel braccio eculizumab, mentre l’incidenza degli eventi avversi severi è stata rispettivamente del 17,1% contro 15,4%.

La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado lieve con entrambi i farmaci e i più comuni sono stati reazioni nel sito di iniezione (36,6% contro 2,6%), diarrea (22,0% contro 2,6%) e infezioni (29,3% contro 25,6%).
Entro la 16a settimana, il 9,8% dei pazienti nel braccio pegcetacoplan e il 23,1% nel braccio eculizumab ha sviluppato emolisi, che ha portato alla sospensione del trattamento con pegcetacoplan da parte di tre pazienti.
Nel maggio 2020, Apellis Pharmaceuticals, la società che sta sviluppando l'inibitore di C3, ha annunciato l'intenzione di presentare una domanda di approvazione del farmaco come trattamento dei pazienti con PNH. La domanda include i dati dello studio PEGASUS.

P. Hillmen, et al. Results of the PEGASUS phase III randomized trial demonstrating superiority of the C3 inhibitor, pegcetacoplan, compared with eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. EHA 2020; abstract S192.
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