In uno studio di fase I presentato a Bruxelles durante i lavori di IMPAKT 2014, importante convegno annuale dedicato al cancro al seno, l’antiandrogeno enzalutamide, da solo o in combinazione con un inibitore dell'aromatasi (anastrozolo o letrozolo), ha dimostrato in un gruppo di donne affette da carcinoma mammario avanzato una farmacocinetica e una tollerabilità simili a quelle evidenziate negli uomini con un cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione chimica.

Inoltre, l’aggiunta di enzalutamide ha permesso di ridurre l'esposizione ad anastrozolo dell'88% e all’exemestane del 40%. Nelle pazienti trattate con la combinazione con exemestane, livelli di estradiolo sono rimasti bassi e 12 delle 36 pazienti arruolate nelle coorti trattate con inibitori dell'aromatasi sono rimaste in terapia per almeno 16 settimane.

Enzalutamide è un nuovo e potente inibitore orale del recettore degli androgeni, recettore che viene espresso nella maggior parte dei tumori al seno. Il farmaco ha dimostrato una certa attività preclinica in tutti i sottotipi di cancro al seno che esprimono il recettore degli androgeni e quindi potrebbe essere efficace in questi tumori.

Gli androgeni sono convertiti dall’aromatasi a estrone ed estradiolo e gli inibitori dell'aromatasi bloccano la conversione degli androgeni in estrogeni inibendo l’enzima, determinando in concomitanza un aumento degli androgeni.

Enzalutamide potrebbe aggiungersi agli inibitori dell'aromatasi bloccando la possibile stimolazione della crescita da parte del recettore degli androgeni dovuta a un aumento degli androgeni circolanti. Il farmaco è un potente induttore del CYP3A4 e sia exemestane sia anastrozolo sono metabolizzati da quest’enzima.

Lo studio presentato a IMPACT 2014 è un trial articolato in due fasi. Nella prima, gli autori (guidati da Tiffany Traina, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York) hanno valutato la farmacocinetica e le tossicità dose-limitanti fino a 35 giorni di enzalutamide in monoterapia alle dosi di 80 o 160 mg/die in un gruppo di donne con carcinoma mammario avanzato.

Nella seconda fase dello studio, invece, si è valutata enzalutamide 160 mg/die in combinazione con anastrozolo 1 mg o exemestane 25 mg . I dosaggi ormonali e di farmacocinetica sono stati fatti prima e dopo il trattamento con enzalutamide (il giorno 29).

Le valutazioni tumorali sono state effettuate circa ogni 3 mesi in entrambe le fasi dello studio .

La prima parte del trial ha coinvolto 15 pazienti e ha confermato 160 mg di enzalutamide come dose giornaliera da testare nello studio successivo in donne con carcinoma mammario avanzato. Si è manifestata un’unica tossicità dose-limitante (insufficienza surrenalica) nel gruppo trattato con il dosaggio più basso (80 mg).

A partire dall’ottobre 2013, gli autori hanno quindi arruolato 20 pazienti che sono state assegnate al trattamento con enzalutamide 160 mg più anastrozolo 1 mg e 16 assegnate, invece, al trattamento con enzalutamide più exemestane 25 mg.

Nella prima parte dello studio le partecipanti avevano un’età mediana di 57 anni, un performance status ECOG pari a 1 e avevano già fatto in precedenza cinque linee di terapia per la malattia avanzata. Nella seconda parte, invece, l’età media era di 59 anni, il performance status ECOG era uguale a 0 e le pazienti avevano già fatto in precedenza quattro linee di terapia.

Nella prima parte, gli eventi avversi comuni (cioè con un’incidenza superiore al 15%) di qualsiasi grado correlati al trattamento sono stati aumento dell’AST, nausea e congestione nasale, mentre nella seconda parte sono stati affaticamento, anoressia, nausea, vampate di calore e vomito. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore verificatisi in almeno due pazienti sono stati anemia nella prima fase e affaticamento nella seconda.

Il GMR dell’AUC tra il giorno 29 e il giorno 1 è risultato pari a 0,12 per l’anastrozolo e 0,60 per l’exemestane, il che significa che enzalutamide ha ridotto l'esposizione ad anastrozolo dell'88 % e quella ad exemestane del 40%.

I dati ormonali preliminari hanno mostrato, inoltre, un aumento dell'ormone estradiolo il giorno 29 rispetto al giorno 1 in 7 pazienti su 14 nel gruppo anastrozolo e in una sola su 12 nel gruppo exemestane. Gli autori concludono, quindi, che i livelli di estradiolo sono rimasti bassi in combinazione con exemestane, ma forse non con anastrozolo.

Nel frattempo, è già iniziato l’arruolamento in altri trial in cui si sta studiando enzalutamide nel tumore al seno. Il primo è MDV3100-11, in cui si sta valutando il farmaco in monoterapia nel cancro al seno triplo negativo e positivo al recettore degli androgeni.

Ci sono poi MDV3100-12, studio in cui si testerà la combinazione di exemestane più enzalutamide contro exemestane più placebo nel cancro al seno positivo ai recettori recettore ormonale, per vedere se l’aggiunta dell’antiandrogeno possa migliorare la sopravvivenza libera da progressione, e 9785-CL-1121, uno studio in aperto in cui si valuterà la combinazione di enzalutamide e trastuzumab nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2-positivo.

T.A. Traina, et al. A Phase 1 open-label study evaluating the safety, tolerability, and Pharmacokinetics of enzalutamide alone or combined with an aromatase inhibitor in women with advanced breast cancer. Annals of Oncology (2014) 25 (suppl_1): i4-i4. 10.1093/annonc/mdu064. Abstract 10P.
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