ESMO 2017, ca al polmone: promettente nab-paclitaxel da solo o con durvalumab

Nab-paclitaxel in monoterapia si è dimostrato efficace nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso, già trattati in precedenza, mentre l'aggiunta dell'agente sperimentale CC-486 non ha migliorato gli outcome nello studio ABOUND.2L+, presentato a Madrid al congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Nab-paclitaxel in monoterapia si è dimostrato efficace nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso, già trattati in precedenza, mentre l'aggiunta dell’agente sperimentale CC-486 non ha migliorato gli outcome nello studio ABOUND.2L+, presentato a Madrid al congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Tuttavia, in un protocollo modificato con una coorte non randomizzata contenente pazienti con istologia sia squamosa sia non squamosa, il trattamento con nab-paclitaxel più l’anticorpo monoclonale anti-PD-L1 durvalumab ha portato a un miglioramento significativo della risposta rispetto a entrambi gli altri regimi.

In pazienti con NSCLC avanzato già trattati, la percentuale di risposta complessiva è risultata del 13,6% con nab-paclitaxel più CC-486 e 13,8% con nab-paclitaxel in monoterapia (response rate ratio 0,99; IC al 95% 0,45 -2,15).

In nessuno dei due bracci si sono osservate risposte complete, mentre si è ottenuta una risposta parziale rispettivamente in 11 pazienti in entrambi i bracci (rispettivamente il 13,6% e 13,8%) e una stabilizzazione della malattia rispettivamente in 41 pazienti (il 50,6%) e 43 pazienti (il 53,8%), per cui la percentuale di controllo della malattia (DCR) complessiva è risultata rispettivamente del 64,2% contro 67,5%.
Nei pazienti trattati con nab-paclitaxel più durvalumab, l'ORR è risultata quasi raddoppiata: 26,6%. Un paziente in questo braccio ha avuto una risposta completa, mentre 20 (il 25,3%) hanno raggiunto una risposta parziale e 35 (il 44,3%) una stabilizzazione della malattia, portando la DCR al 70,9%.

Nab-paclitaxel testato da solo o in combinazione con CC-486 o durvalumab
Lo studio ABOUND.2L +(NCT02250326) è un trial di fase II in cui si sono valutate sicurezza e attività di nab-paclitaxel in monoterapia e in combinazione con una terapia epigenetica (CC-486) o un inibitore di un chekcpoint immunitario(durvalumab) in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato già trattati con non più di un regime chemioterapico.

"CC-486 è un agente modificante l’epigenetica che può aumentare l'efficacia della chemioterapia e nab-paclitaxel è già approvato in combinazione con carboplatino come terapia di prima linea del NSCLC" ha spiegato il primo firmatario dello studio, Daniel Morgensztern, della Washington University di St. Louis.

CC-486 è una formulazione orale di azacitidina, un analogo del nucleoside citidina che viene incorporato nel DNA e nell’RNA di nuova sintesi. Una volta incorporato, CC-486 può portare a una deplezione della DNA metiltransferasi 1 (DNMT1), provocare danni al DNA e promuovere l'ipometilazione del DNA.

L’età mediana dei pazienti era di 65 anni (range 44-81) nel braccio trattato con nab-paclitaxel più CC-486, 63 anni (range 37-82) in quello trattato con nab-paclitaxel in monoterapia e 63 anni (rang, 29-84) in quello trattato con nab-paclitaxel più durvalumab, rispettivamente il 61,7%, il 62,5% e il 68,4% dei partecipanti erano uomini e l’88,9%, il 95% e l’88,6% erano fumatori o ex fumatori. Nessun paziente nei primi due bracci era mai stato trattato prima con un'immunoterapia, mentre 9 (l’11,4%) nel braccio assegnato a nab-paclitaxel più durvalumab sì.

"Al momento dell'analisi di futilità prevista dal protocollo dopo 60 eventi legati alla sopravvivenza senza progressione (PFS) nella coorte randomizzata, sono stati soddisfatti i criteri di futilità, con un trend di vantaggio di sopravvivienza libera da progressione a favore del solo nab-paclitaxel, HR 1,27. Ci è stato, quindi, consigliato di interrompere CC-486 e abbiamo poi proceduto ad arruolare pazienti per il braccio trattato con nab-paclitaxel più durvalumab" ha spiegato l’autore.

Complessivamente, 81 partecipanti sono stati assegnati a nab-paclitaxel 100 mg/m2 nei giorni 8 e 15 più CC-486 200 mg al giorno nei giorni da 1 a 14 e 80 pazienti a nab-paclitaxel 100 mg/m2 in monoterapia nei giorni 1 e 8, entrambi somministrati ogni 3 settimane.

Un emendamento del protocollo ha permesso di aggiungere un braccio di trattamento non randomizzato costituito da 79 pazienti trattati con nab-paclitaxel 100 mg/m2 nei giorni 1 e 8 più durvalumab 1125 mg il giorno 15, ogni 3 settimane. Il braccio trattato con l’anti PD-L1 ha iniziato l’arruolamento dopo che gli altri due bracci l’avevano già completato e ha consentito l'inserimento di pazienti con istologia squamosa o che avevano già fatto un trattamento immunoterapico. Tutti i partecipanti sono stati trattati fino alla progressione della malattia, allo sviluppo di una tossicità intollerabile, alla decisione del medico di interrompere o al ritiro del consenso.

Aggiunta di CC-486 non migliora gli outcome, aggiunta di durvalumab sì
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 3,2 mesi nel gruppo trattato con nab-paclitaxel più CC-486 contro 4,2 mesi nel gruppo trattato con il solo nab-paclitaxel (HR 1,3; IC al 95% 0,9-2,0), mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata rispettivamente di 8,4 mesi contro 12,7 mesi (HR 1,4; IC al 95% 0,88-2,31).

Nei pazienti trattati con durvalumab in aggiunta al chemioterapico, la PFS mediana è risultata di 4,4 mesi (IC al 95% 3,0-5,7) nei pazienti non trattati in precedenza con l’immunoterapia, a fronte di 6,9 mesi (IC al 95% 1,4-NE) nei pazienti già sottoposti in precedenza a questo trattamento.

Gli eventi avversi più frequenti di grado 3/4 sono risultati la dispnea (6,3% con nab-paclitaxel più CC-486 e 7,6% con il solo nab-paclitaxel), la neuropatia sensoriale periferica (rispettivamente 2,5% contro 7,6%), la neutropenia (16,5% contro 10,1%), la neutropenia febbrile (2,5% contro 0%) e l’anemia (1,3% contro 7,6%). Nel braccio trattato con durvalumab, il 5,1% dei pazienti ha sviluppato dispnea, il 3,8% neuropatia sensoriale periferica, il 6,4% neutropenia e il 3,8% anemia. Inoltre, si sono registrati due decessi nel gruppo trattato con nab-paclitaxel più CC-486, uno in quello trattato con il solo nab-paclitaxel e 13 in quello trattato con nab-paclitaxel/durvalumab.

"Nab-paclitaxel in monoterapia ha mostrato un'efficacia preliminare promettente e potrebbe essere sviluppato come potenziale opzione terapeutica nei pazienti con NSCLC avanzato non squamoso avanzato, già trattato in precedenza; tuttavia, l'aggiunta di CC-486 non è sembrata offrire un beneficio clinico a questi pazienti" ha dichiarato Morgensztern.

“Il trattamento con la combinazione di nab-paclitaxel e durvalumab è risultato praticabile nei pazienti con NSCLC squamoso e non-squamoso e ha portato a un miglioramento della PFS" ha continuato Morgensztern, il quale ha aggiunto che  idati aggiornati relativi al braccio trattato con durvalumab, tuttora in trattamento, compresi quelli relativi alla sopravvivenza globale, saranno presentati in futuro.

D. Morgensztern, et al. ABOUND.2L+: nab-paclitaxel (nab-P) +/- CC-486 or durvalumab in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2017; abstract LBA48.