Pazienti con tumore neuroendocrino pancreatico (pNET) hanno raddoppiato la durata della loro sopravvivenza libera da progressione (PFS) se trattati con everolimus, un inibitore selettivo di mTOR (target della rapamicina nei mammiferi) associato a octreotide LAR. E' il risultato di uno studio di fase III denominato RADIANT III, appena presentato a San Francisco in occasione del Simposio ASCO sul Cancro Gastrointestinale.
In questo studio, condotto su 410 pazienti con pNET, everolimus associato all'analogo della somatostatina,  octreotide LAR, ha incrementato il periodo medio senza la crescita del tumore da 4,6 a 11,0 mesi, rispetto al solo octreotide LAR. Inoltre, il numero di pazienti che ha ottenuto una PFS di 18 mesi è risultato 4 volte superiore per everolimus, rispetto a octreotide LAR da solo. I dati hanno inoltre mostrato che everolimus riduce il rischio di progressione del tumore del 65% (hazard ratio=0,35 [IC95% 0,27-0,45]; p<0,0001).
In uno studio precedente, denominato RADIANT II, condotto su 429 pazienti con tumori neuroendocrini (NET) in fase avanzata il farmaco non ha raggiunto la significatività nell'estendere la PFS rispetto a octreotide LAR da solo ma, un'analisi successiva ha consentito di rilevare una serie di bias nell'arruolamento dei pazienti e nell'analisi dei dati che potrebbero aver favorito il gruppo di controllo.

I risultati del trial, tuttavia, hanno evidenziato che everolimus più octreotide LAR determina un aumento significativo della mediana del tempo senza crescita del tumore (mediana) da 11,3 a 16,4 mesi, rispetto al solo octeotride LAR (HR=0,77  IC95% 0,59 -1,00; p=0,026).
I dati, inoltre, hanno evidenziato che everolimus associato a octreotide LAR determina una riduzione del 40% del rischio di progressione della malattia (HR=0,60 IC95% 0,44-0,84]; p=0,0014) rispetto al solo octreotide LAR.
Nello studio RADIANT III i pazienti sono stati randomizzati a ricevere everolimus più octreotide LAR o octreotide LAR più placebo. Lo status del tumore è stato valutato mediante CT o MRI ogni 12 settimane. L'endpoint primario dello studio era la PFS. Dei 207 pazienti trattati con everolimus, 66 sono rimasti in trattamento, rispetto a 26 dei 203 soggetti assegnati a octreotide LAR. La ragione principale dell'interruzione del trattamento per entrambi i gruppi è stata la progressione della malattia (44% di abbandoni per everolimus, 80% per octreotide LAR). La durata media della terapia era di 38 settimane con everolimus e 16 settimane per il gruppo di controllo. Dei pazienti assegnati a octreotide LAR, 148 sono passati a everolimus.
La differenza in PFS è risultata in una riduzione dell'HR pari al 65% con everolimus, rispetto a octreotide LAR da solo. La differenza aumentava nel tempo partendo da una differenza pari all'84% verso 58% dopo 3 mesi e del 34% verso il 9% a 18 mesi. Dei pazienti trattati con everolimus, 10 hanno mostrato una risposta parziale al trattamento e 151 hanno ottenuto la stabilizzazione della malattia, risultanti in un tasso di controllo della malattia del 77%. Nel gruppo di controllo, 4 pazienti hanno ottenuto una risposta parziale e 103 la stabilizzazione della malattia, con un tasso di controllo della malattia del 52,7% (P<0,0001 vs everolimus).

Gli eventi avversi più comuni sono stati: stomatiti (64%), rash (49%), diarrea (34%), fatica (31%), nausea (20%), diminuzione dell'appetito (20%) e emicrania. Gli eventi avversi più comuni erano di grado 3 e 4. Circa la metà dei pazienti per ogni gruppo era stata pretrattata con un analogo della somatostatina e il 40% per ogni gruppo ha ricevuto un trattamento concorrente con una terapia randomizzata. Analisi per sottogruppi hanno dimostrato che il pretrattamento con altri farmaci non ha influito sui risultati di efficacia di everolimus.
Everolimus è un inibitore selettivo di mTOR, una serin-treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in un numero di tumori nell'uomo. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l'attività di mTOR complex-1 (mTORC1). L'inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l'attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell'angiogenesi e nella glicolisi. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.
Attualmente, con il marchio Afinitor, everolimus è indicato nei pazienti con carcinoma a cellule renali la cui malattia sia progredita nonostante precedenti terapie con sunitinib (Sutent) o sorafenib (Nexavar). Inoltre, con il marchio Certican, everolimus è indicato per la prevenzione del rigetto nel trapianto di cuore e di rene.
Shah MH, et al "Everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNET): Updated results of a randomized, double-blind, placaebo-controlled multicenter phase III trial (RADIANT-3)" ASCO GI 2011; Abstract 158.
Yao JC, et al "Everolimus plus octreotide LAR versus placebo plus octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumors: Updated resuslts of a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter phase III trial (RADIANT-2)" ASCO GI 2011; Abstract 159.