I risultati di studio di Fase III condotto in  donne con carcinoma mammario avanzato HER2 positivo (HER2 +) hanno mostrato che everolimus in combinazione con trastuzumab e vinorelbina hanno significativamente esteso la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo una precedente terapia rispetto al trattamento con placebo associato a trastuzumab e vinorelbina, centrando l’endpoint primario dello studio [1].

I dati di efficacia e sicurezza dello studio BOLERO-3 (Breast cancer trial of Oral EveROlimus-3) sono stati valutati come parte di un'analisi prospettivamente pianificata. Questi risultati saranno presentati il 2 giugno presso l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting a Chicago, Illinois [2], nonché presso i futuri congressi medici, e condivisi con le autorità di regolamentazione di tutto il mondo.

Everolimus agisce sulla via PI3K/AKT/mTOR, che viene iperattivata in molti tipi di tumori [3]. mTOR è un’importante proteina di regolazione della divisione cellulare, della crescita dei vasi sanguigni e del metabolismo cellulare [4]. I dati confermano che bloccando la proteina mTOR si massimizza il beneficio dei trattamenti esistenti per il cancro al seno avanzato [4].

Disegno dello studio
BOLERO-3 è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco sul trattamento di everolimus più trastuzumab e vinorelbina, ed è stato condotto presso 159 centri di sperimentazione clinica a livello mondiale [1]. Lo studio ha incluso 569 donne con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2 positivo, precedentemente trattato con un taxano e resistente al trastuzumab [1]. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere per via orale everolimus 5 mg/giorno o placebo, una volta a settimana vinorelbina 25 mg/m2 IV e trastuzumab 2 mg/kg IV seguendo la dose di carico di 4 mg kg [1].

L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione [1]. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva, il tempo di peggioramento, i cambiamenti nei punteggi della qualità della vita nel corso del tempo, il tasso di beneficio clinico, la durata della risposta, il tempo di risposta, la sicurezza e la farmacocinetica [1].

Carcinoma mammario avanzato
Il carcinoma mammario avanzato comprende il carcinoma mammario metastatico (stadio IV) e il cancro al seno localmente avanzato (stadio III) [7]. Il carcinoma mammario metastatico è la forma più grave della malattia e si riscontra quando il tumore si diffonde ad altre parti del corpo, come al cervello, ossa o fegato [7]. Il tumore della mammella localmente avanzato si presenta quando il cancro si diffonde ai linfonodi e/o ad altri tessuti nella zona del seno, ma non a siti distanti nel corpo [7].

L’iperattivazione della via PI3K/AKT/mTOR è stata associata alla progressione della malattia in donne con cancro al seno avanzato [4]. L’ottanta per cento del cancro al seno avanzato è recettore ormonale positivo (HR +) e/o fattore di crescita epidermico umano del recettore-2 positivo (HER2 positivo) [1], [8].
Il carcinoma mammario avanzato HR + è il tipo più comune di cancro al seno avanzato, con una stima di 220.000 donne diagnosticate ogni anno a livello globale [1].
Nel carcinoma mammario avanzato HER2 positivo, la sovraespressione del gene HER2 attiva le vie di segnalazione, come la via mTOR, che porta alla crescita incontrollata e alla divisione delle cellule tumorali [1], [10]. A livello globale, si stima che 140.000 donne siano affette da carcinoma mammario HER2 positivo avanzato [1].

BIBLIOGRAFIA
 [1] Novartis Data on File.
[2] O'Regan R. Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Multicenter Trial of Daily Everolimus Plus Weekly Trastuzumab and Vinorelbine in Trastuzumab-resistant, Advanced Breast Cancer (BOLERO-3). 2013 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. Abstract No. 505. May 15, 2013.
[3] Baselga J. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. December 2011.
[4] Advani SH. Targeting mTOR Pathway: A New Concept in Cancer Therapy. Indian Journal Medical Pediatric Oncology. Oct-Dec 2010: 1-10.
[5] Buckley N, Isherwood A. Breast Cancer. Decision Resources. March 2011: 1-301.
[6] Dobrescu A, et al. Study of Estrogen Receptor and Progesterone Receptor Expression in Breast Ductal Carcinoma In Situ by Immunohistochemical Staining in ER/PgR-Negative Invasive Breast Cancer. International Scholarly Research Network. 2011: 1-5.
[7] American Cancer Society. How do you determine the stage of breast cancer? Available at http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-st... (http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-st...). Accessed on October 9, 2012.
[8] Arnedos M, Bihan C, Delaloge S and Andre F. Triple-negative breast cancer: are we making headway at least? Therapeutic Advances in Medical Oncology. July 2012.
[9] Redmond C. Breast Cancer Hormone Therapy Options. Available at: http://christineredmond.suite101.com/breast-cancer-hormone-therapy-optio... (http://christineredmond.suite101.com/breast-cancer-hormone-therapy-optio...). Accessed April 27, 2012.
[10] Prat A, Baselga J. The Role of Hormonal Therapy in the Management of Hormonal-Receptor-Positive Breast Cancer With Co-Expression of HER2. Nature Clinical Practice Oncology. 2008.