Risultati deludenti in fase III per everolimus nel carcinoma epatocellulare nello studio EVOLVE -1, dati presentati in occasione del Gastrointestinal Cancers Symposium (GiCS), a San Francisco. In questo trial, infatti, l’inibitore di mTOR ha dimostrato di non migliorare la sopravvivenza rispetto al placebo nei pazienti con carcinoma epatocellulare andati in progressione durante o dopo il trattamento con sorafenib. L’OS mediana è stata di circa 7 mesi sia nel gruppo trattato col farmaco sia in quello di controllo.

Sorafenib rappresenta la prima linea standard di trattamento per i pazienti con un carcinoma epatocellulare avanzato da quando, nel 2007, ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza rispetto al placebo in uno studio randomizzato di fase III. Attualmente, però, non esiste uno standard terapeutico per i pazienti che progrediscono durante o dopo il trattamento con sorafenib o che sono resistenti agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI).

Dati preliminari suggeriscono che everolimus potrebbe estendere la sopravvivenza come terapia di seconda linea in questi pazienti dopo il trattamento con sorafenib e ciò ha fornito il razionale per lo studio EVOLVE-1, un trial multicentrico internazionale – 18 i Paesi partecipanti - , randomizzato e in doppio cieco.

Gli sperimentatori hanno arruolato in tutto 546 pazienti al di sopra dei 18 anni e con carcinoma epatocellulare in progressione dopo o durante il trattamento di prima linea con sorafenib o intolleranti a questo farmaco e li hanno trattati in rapporto 2:1 con everolimus o placebo, oltre che con la migliore terapia di supporto disponibile. I partecipanti sono stati stratificati in funzione della regione di residenza (Asia vs resto del mondo) e dell’invasione micro vascolare. L’endpoint primario era l’OS, mentre tra gli endpoint secondari figuravano il tempo alla progressione, la percentuale di controllo della malattia e la sicurezza.

I risultati hanno mostrato poche differenze tra i due bracci di trattamento , in quanto il gruppo everolimus ha mostrato un’OS mediana di 7,56 mesi contro 7,3 mesi nel gruppo placebo (HR 1,05; IC al 95% 0,86-1,27; P = 0,675).

Anche gli endpoint secondari non anno mostrato differenze significative tra i due gruppi di trattamento. Il tempo mediano al fallimento del trattamento è stato rispettivamente di 2,96 e 2,60 mesi (HR 0,93; IC al 95% 0,75-1,15), mentre la percentuale di controllo della malattia è stata, rispettivamente, del 56,1% e 45,1% (P = 0,010).

In una presentazione separata, il primo autore dello studio EVOLVE-1, Andrew X. Zhu, del Massachusetts General Hospital di Boston, ha passato in rassegna la storia recente degli studi di fase III andati male sul carcinoma epatocellulare avanzato, tra cui vari trial che avevano valutato diversi inibitori delle tirosin chinasi in prima o in seconda linea.

Questi studi, ha detto il ricercatore, hanno insegnato molte cose, tra cui che occorrono dati più robusti di fase II prima di passare alla fase III, la necessità di un'attenta valutazione di sicurezza e tollerabilità degli agenti candidati, il fatto che gli endpoint surrogati, come il tasso di risposta, il tempo alla progressione e la sopravvivenza libera da progressione, presentano vari limiti, che l’eterogeneità clinica e biologica del carcinoma epatocellulare influisce sull’attività dei farmaci mirati e che gli studi su popolazioni non selezionate portano a un ingente impiego di risorse.

La valutazione di approcci alternativi continua, ha detto Zhu. Sono infatti in corso studi su inibitori dell'angiogenesi,  su inibitori di cMET e su combinazioni a base di sorafenib. Nonostante l'esito negativo dello studio EVOLVE-1, l'inibizione di mTOR rimane un approccio interessante da indagare ulteriormente per il trattamento del carcinoma epatocellulare, ha detto il ricercatore.

"Sorafenib rimane l' unico agente sistemico approvato per il trattamento del carcinoma epatocellulare" ha detto Zhu . “Occorre esplorare altri nuovi agenti con meccanismi d'azione unici e diversi, come l’immunoterapia e gli inibitori delle cellule staminali”.

L’autore ha anche sottolineato come l’identificazione di marker predittivi importanti e l’applicazione della classificazione molecolare siano importanti per prevedere la risposta alla terapia e selezionare in modo più mirato il campione per i prossimi studi su questo tumore.

A.X. Zhu, et al. EVOLVE-1: Phase 3 study of everolimus for advanced HCC that progressed during or after sorafenib" GiCS 2014; abstract 172.
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