Su The Lancet sono stati pubblicati i dati di uno studio di fase III condotto con everolimus in pazienti con tumori non cancerosi (angiolipomi) associati alla sclerosi tuberosa complessa (TSC) e alla linfangioleiomiomatosi (LAM). Questo studio, è il più grande trial clinico prospettico mai condotto in questa popolazione di pazienti.

Lo studio III EXIST-2 è un trial di fase III condotto in doppio cieco e controllato verso placebo che ha arruolato 118 pazienti di età di 18 anni o superiore con diagnosi definita di TSC o LAM che presentavano almeno un angiolipoma di 3 cm nel diametro più lungo. Questi pazienti (età media 31 anni, provenienti da 24 centri di 11 Paesi) sono stati randomizzati 2:1 a un trattamento con everolimus 10 mg./die (n=79) o placebo. or placebo (n=39).

L’end point primario di efficacia era rappresentato da una riduzione di almeno il 50% del volume dell’angiolipoma rispetto al basale.

I risultati del trial, nel quale sono stati valutati i dati di 98 pazienti, hanno mostrato che il 42% dei pazienti ha ottenuto una risposta alla terapia, inclusa l’assenza di nuove lesioni tumorali e con una sostanziale riduzione delle dimensioni del tumore che si è protratta, in media, per più di 5 mesi. Si è osservata una risposta nei termini previsti dal protocollo in 33 su 79 pazienti del gruppo everolimus [95% CI 31—53%]) e in nessuno dei pazienti in placebo.

Nei pazienti trattati con everolimus gli effetti indesiderati più comuni sono stati stomatite (38 pazienti su 79), nasofaringite (19 su 79) e lesioni simil acneiche (17 su 79).

Everolimus
Disponibile in mono somministrazione giornaliera, everolimus agisce nelle cellule cancerose in maniera selettiva  su mTOR, una proteina che funziona come regolatore centrale della divisione delle cellule tumorali, della crescita dei vasi sanguigni e del metabolismo cellulare e che riveste un ruolo chiave nello sviluppo della malattia.
Everolimus è già approvato in Europa e negli Stati Uniti per la terapia del carcinoma a cellule renali avanzato, per l’astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) associato a TSC nei pazienti non candidati alla rimozione chirurgica del tumore e per la terapia dei tumori neuroendocrini avanzati di origine pancreatica.

Sclerosi tuberosa
La sclerosi tuberosa è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante che interessa più organi tra cui il cervello, i reni, il cuore, la retina e i polmoni. È dovuta ad un difetto nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare, tale per cui si sviluppano amartomi multipli (angiomiolipomi renali, angiofibromi cutanei, astrocitomi gigantocellulari cerebrali e retinici, rabdomiomi cardiaci e linfangioleiomiomi polmonari) in diversi organi la cui funzione può alla fine risultare compromessa. I sintomi neurologici principali sono il ritardo mentale, l'epilessia, disturbi psichiatrici e problemi comportamentali.

Linfangioleiomiomatosi
La linfangioleiomiomatosi (chiamata anche, in breve, LAM) è una malattia che può presentarsi in forma isolata, definita “sporadica”, o nel contesto di un’altra rara malattia, la sclerosi tuberosa: in questi casi la LAM rappresenta la forma di interessamento polmonare della sclerosi tuberosa. I sintomi possono includere mancanza di respiro, pneumotoraci, dolore toracico, tosse o fatica. Circa il 50% delle donne con LAM sviluppano un tumore benigno al rene chiamato angiomiolipoma, comunemente associato ad un'altra malattia rara, la sclerosi tuberosa.

Angiomiolipoma
L’angiomiolipoma renale è un tumore benigno, non capsulato, composto da tessuto adiposo, vasi anomali e tessuto muscolare liscio in proporzioni variabili (viene considerato un "tumore/malformazione" composto da "cellule epitelioidi perivascolari" "piuttosto che un vero tumore ed a seconda del tessuto prevalente viene anche chiamato miolipoma o angiomioma) e localizzato nella regione corticale del rene (talora possono però estendersi nel tessuto grasso o vascolare peri-renale).
L'incidenza della ST è di 1 su circa 6.000 individui nella popolazione generale; la reale incidenza però non è perfettamente conosciuta a causa dell'elevato numero di persone affette con segni clinici molto lievi o quasi del tutto asintomatiche che, poiché non richiedono l'intervento del medico, sfuggono facilmente alla diagnosi.
La prevalenza è di circa 1 su 13.000 - 30.000 individui nella popolazione generale e di 1 su 6.800 nella popolazione di bambini d'età compresa tra 11 e 15 anni.

John J Bissler, J Christopher Kingswood, Elżbieta Radzikowska et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial The Lancet, Early Online Publication, 11 January 2013 doi:10.1016/S0140-6736(12)61767-XCite or Link Using DOI
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Protocollo dello studio EXIST-2